Соли клопидогреля: исследование для обеспечения клинической эквивалентности (SCIENCE)

В настоящее время хорошо документировано, что тромбоциты играют важную роль в патогенезе острых коронарных синдромов. Это явление значительно укрепило позиции антиагрегантов в лечении и профилактике этих синдромов. С точки зрения введения антитромбоцитарные препараты делятся на две категории: пероральные и внутривенные препараты. Из них пероральные препараты являются выбором для длительного или профилактического лечения пациентов с острым коронарным синдромом. Среди них клопидогрел, который вместе с аспирином в настоящее время является краеугольным камнем антитромбоцитарной терапии. Действительно, клопидогрел является широко используемым антитромбоцитарным препаратом. Он занимает второе место по продажам в мире после аторвастатина и был назначен более чем 100 миллионам пациентов во всем мире. Клопидогрел можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с аспирином. Эффективность в снижении ишемических событий у пациентов с ОКС была показана более чем в 15 крупных клинических исследованиях с участием более 200 000 пациентов. Эти исследования также доказали безопасность клопидогреля в отношении геморрагических осложнений (всего 1-2% в год). Клопидогрел является тиенопиридином второго поколения, ингибирующим связывание АДФ с пуринергическими рецепторами мембраны тромбоцитов. АДФ активирует тромбоциты через различные рецепторы, связанные с G-белками. Основным рецептором для активации тромбоцитов АДФ является P2Y12, связанный с аденилатциклазой и вызывающий дезактивацию в результате снижения уровня ц-АМФ. Идентификация этого рецептора привела к полному выяснению механизма действия клопидогрела, который оказался необратимым антагонистом P2Y12.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, которое после получения всасывается в кишечнике посредством процесса, в котором важную роль играет белок-носитель ABCB1/MDR1. Затем клопидогрел превращается в печени в фармакологически активный метаболит под действием цитохрома Р450 (CYP450) и преимущественно изоформы CYP2C19 и изоформ CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9. Следует отметить, что 85 % клопидогрела всасывается, гидролизуется эстеразами слизистой оболочки кишечника и крови с образованием биологически неактивных продуктов, в то время как только 15 % введенного препарата превращается в его активный метаболит, являющийся мощным, необратимым, селективным ингибитором рецептора P2Y12 АДФ, что приводит к ингибированию активации рецептора GPIIb/IIIa и тем самым предотвращает агрегацию тромбоцитов.

В настоящее время на рынке доступны генерические формы клопидогрела. Действительно, в 2010 г. и после 10 лет обращения оригинальной лекарственной формы (клопидогрела бисульфата) под торговыми названиями Plavix или Iscover, были выпущены новые генерические лекарственные формы клопидогреля (дженерики) в связи с истечением срока эксклюзивного маркетинга с использованием оригинальной лекарственной формы. Основным отличием генерических форм клопидогреля от исходной формы (клопидогреля бисульфата) является фармакохимическая рекомендательная соль клопидогреля, которая в случае генерических форм представляет собой бензолсульфоновую (бесилат) или гидрохлоридную соль. Генерические лекарственные формы клопидогрела получили разрешение на продажу от органов здравоохранения Европейского Союза. Сравнительные исследования биоэквивалентности дженериков клопидогрела у здоровых добровольцев для дженериков клопидогрела бисульфата, клопидогрела безилата и клопидогреля гидрохлорида показали одинаковый фармакодинамический и фармакокинетический профиль. Принимая во внимание широкую вариабельность ответа тромбоцитов на лечение клопидогрелом и высокую частоту атеротромботических событий у пациентов с гипочувствительностью к клопидогрелю, исследования, сравнивающие фармакодинамические свойства различных дженериков клопидогреля с фармакодинамическими свойствами оригинального клопидогрела бисульфата у пациентов с ИБС, имеют важное значение.

Таким образом, принимая во внимание многочисленные дженерики солей клопидогреля, которые имеются в продаже сегодня, важно отметить, что любые клинические данные или результаты исследований, связанные с применением этих лекарственных форм у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, должны относиться к конкретному используемому препарату, а не в целом. к общему клопидогрелю.

Наша группа провела два проспективных фармакодинамических исследования, в которых сравнивали антитромбоцитарную эффективность клопидогрела безилата и клопидогреля бисульфата у пациентов с ОКС в анамнезе и у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ. В обоих исследованиях мы показали фармакодинамическую биоэквивалентность во всех проведенных тестах функции тромбоцитов.

Существует острая необходимость в проведении дальнейших клинических исследований с адекватным числом пациентов с каждым коммерчески доступным дженериком клопидогрела, чтобы подтвердить его терапевтическую эквивалентность инновационному продукту.