Sole klopidogrelu: badanie w celu zapewnienia równoważności klinicznej (SCIENCE)

Obecnie dobrze udokumentowano, że płytki krwi odgrywają ważną rolę w patogenezie ostrych zespołów wieńcowych. Zjawisko to znacząco wzmocniło pozycję leków przeciwpłytkowych w leczeniu i profilaktyce tych zespołów. Pod względem podawania leki przeciwpłytkowe dzielą się na dwie kategorie: leki doustne i dożylne. Spośród nich leki doustne są wyborem do długotrwałego lub profilaktycznego leczenia pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Wśród nich jest klopidogrel, który wraz z aspiryną jest obecnie podstawą terapii przeciwpłytkowej. Rzeczywiście, klopidogrel jest szeroko stosowanym lekiem przeciwpłytkowym. Zajmuje drugie miejsce pod względem sprzedaży na świecie po atorwastatynie i została przepisana ponad 100 milionom pacjentów na całym świecie. Klopidogrel można stosować w monoterapii lub w połączeniu z aspiryną. Skuteczność w ograniczaniu incydentów niedokrwiennych u pacjentów z OZW wykazano w ponad 15 dużych badaniach klinicznych z udziałem ponad 200 000 pacjentów. Badania te wykazały również bezpieczeństwo klopidogrelu w przypadku powikłań krwotocznych (tylko 1-2% rocznie). Klopidogrel jest tienopirydyną drugiej generacji, która hamuje wiązanie ADP z receptorami purynergicznymi błony płytek krwi. ADP aktywuje płytki krwi poprzez różne receptory połączone z białkami G. Głównym receptorem aktywacji płytek przez ADP jest P2Y12, związany z cyklazą adenylową i powodujący dezaktywację wynikającej z tego redukcji poziomu c-AMP. Identyfikacja tego receptora doprowadziła do pełnego wyjaśnienia mechanizmu działania klopidogrelu, który okazał się nieodwracalnym antagonistą P2Y12.

Klopidogrel jest prolekiem, który raz podany jest wchłaniany w jelicie w procesie, w którym ważną rolę odgrywa białkowy nośnik ABCB1/MDR1. Następnie klopidogrel jest przekształcany w wątrobie do farmakologicznie czynnego metabolitu pod wpływem cytochromu P450 (CYP450) i głównie izoformy CYP2C19 oraz izoform CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9. Należy zauważyć, że 85% klopidogrelu jest wchłaniane, hydrolizowane przez esterazy w błonie śluzowej jelit i krwi do produktów nieaktywnych biologicznie, podczas gdy tylko 15% podawanego leku ulega przemianie do aktywnego metabolitu, który jest silnym, nieodwracalnym, selektywnym inhibitorem receptora P2Y12 ADP powodując hamowanie aktywacji receptora GPIIb/IIIa i tym samym zapobiegając agregacji płytek krwi.

Obecnie na rynku dostępne są generyczne postacie klopidogrelu. Rzeczywiście, w 2010 roku i po 10 latach obiegu oryginalnego preparatu (wodorosiarczanu klopidogrelu) pod nazwami handlowymi Plavix lub Iscover, wypuszczono nowe preparaty generyczne klopidogrelu (generyk) w związku z wygaśnięciem okresu wyłącznego wprowadzania do obrotu z wykorzystaniem oryginalnego preparatu. Główną różnicą między postaciami generycznymi klopidogrelu w porównaniu z preparatem oryginalnym (wodorosiarczan klopidogrelu) jest zalecana farmakochemicznie sól klopidogrelu, którą w przypadku preparatów generycznych jest sól benzenosulfonowa (besylan) lub chlorowodorek. Generyczne preparaty klopidogrelu zostały dopuszczone do obrotu przez władze ds. zdrowia Unii Europejskiej. Badania porównawcze biorównoważności generycznych postaci klopidogrelu przeprowadzone na zdrowych ochotnikach dla generycznego wodorosiarczanu klopidogrelu, besylanu klopidogrelu i chlorowodorku klopidogrelu wykazały ten sam profil farmakodynamiczny i farmakokinetyczny. Biorąc pod uwagę dużą zmienność odpowiedzi płytek krwi na leczenie klopidogrelem i wysoką częstość zdarzeń zakrzepowych w miażdżycy tętnic u pacjentów z hiporeakcją na klopidogrel, niezbędne są badania porównujące właściwości farmakodynamiczne różnych generycznych preparatów klopidogrelu z właściwościami oryginalnego wodorosiarczanu klopidogrelu u pacjentów z chorobą wieńcową.

W związku z tym, biorąc pod uwagę liczne generyczne sole klopidogrelu, które są obecnie dostępne w handlu, należy zauważyć, że wszelkie dane kliniczne lub wyniki badań wynikające ze stosowania tych preparatów u pacjentów z chorobami układu krążenia powinny odnosić się do konkretnego zastosowanego produktu, a nie ogólnie do generycznego klopidogrelu.

Nasza grupa przeprowadziła dwa prospektywne badania farmakodynamiczne porównujące skuteczność przeciwpłytkową besylanu klopidogrelu z wodorosiarczanem klopidogrelu u pacjentów z OZW w wywiadzie oraz u pacjentów z OZW poddawanych PCI. W obu badaniach wykazaliśmy biorównoważność farmakodynamiczną we wszystkich przeprowadzonych testach czynności płytek krwi.

Istnieje silna potrzeba przeprowadzenia dalszych badań klinicznych z odpowiednią liczbą pacjentów z każdym komercyjnie dostępnym preparatem generycznym klopidogrelu w celu potwierdzenia jego równoważności terapeutycznej z produktem innowacyjnym.