Vliv expozice Plasmodium Falciparum a znaku srpkovitých buněk na míru infekce a kinetiku po IV podání výzvy PfSPZ
Studie je navržena tak, aby stanovila infekčnost Plasmodium falciparum sporozoites (PfSPZ) prostřednictvím intravenózního (IV) podání ve třech skupinách s různým stavem imunity proti malárii:
- Dospělí s anamnézou celoživotní expozice malárii bez rysu srpkovitých buněk (HbAA)
- Dospělí s anamnézou celoživotní expozice malárii se srpkovitou anémií (HbAS)
- Dospělí bez předchozích epizod malárie bez rysu srpkovitých buněk (HbAA)
Nejprve bude podána dávka 3 200 PfSPZ a bude hodnocena doba do pozitivity tlustého krevního nátěru po provokaci. Pokud se v kterékoli ze skupin s anamnézou celoživotní expozice malárii stane 50 % nebo méně jedinců pozitivním tlustým krevním nátěrem během 28 dnů po injekci PfSPZ Challenge, dávka se v této skupině zvýší 4krát na 12 800 PfSPZ.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
LACHMI-001 je částečně zaslepená pilotní studie na lidech ke studiu imunity proti malárii P. falciparum v prostředí s kontrolovanou infekcí. Hlavním cílem je charakterizovat roli srpkovitosti a přirozeně získané imunity při rozvoji malárie, definované pozitivním nátěrem na P. falciparum a příznaky nebo symptomy spojené s malárií. Tři skupiny dobrovolníků dostanou radikální léčbu a následně PfSPZ Challenge IV podáním. Skupiny jsou:
- Dospělí s přirozeně získanou imunitou a HbAA (skupina IA, n=10-20)
- Dospělí s přirozeně získanou imunitou a HbAS (skupina IS, n=10-20)
- Dospělí bez předchozí expozice malárii a HbAA (skupina NI, n=5)
Počáteční provokační dávka 3 200 PfSPZ podaná jednou intravenózně vede ke konzistentní infekci u naivních dospělých (15/15 v předchozích studiích), a proto by měla infikovat všechny dobrovolníky ve skupině 3. Dobrovolníci s přirozeně získanou imunitou nebo srpkovitou anémií však mohou vyžadovat vyšší dávku. Pokud se tedy 50 % nebo méně dobrovolníků stane parazitickými ve skupinách IA nebo IS, bude zapsáno 10 dalších dobrovolníků a bude jim vystaveno 12 800 PfSPZ. Všichni dobrovolníci budou zdraví dospělí ve věku 18 až 30 let. Údaje o bezpečnosti a infekčnosti budou shromážděny pro každý z režimů a úrovní dávek. Účinná léčba je zahájena okamžitě po rozvoji parazitémie spolu s přítomností symptomů spojených s malárií.
Zaměstnanci laboratoře, kteří odečítají krevní filmy a zpracovávají vzorky, budou zaslepeni pro rozdělení do skupin. Dobrovolníci a kliničtí zkoušející budou zaslepeni, pokud jde o rozdělení skupin mezi skupiny IA a IS.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Lambaréné, Gabon, BP 118
- Centre de Recherches Medicales de Lambarene
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Zdravý dospělý ve věku 18 až 30 let
- Schopný a ochotný (podle názoru zkoušejícího) splnit všechny požadavky studie
- Pouze ženy: musí souhlasit s používáním nepřetržité účinné antikoncepce po dobu trvání studie (metoda, která má za následek nízkou míru selhání, tj. méně než 1 % ročně)
- Souhlas s tím, že se zdrží dárcovství krve v průběhu studie a po ukončení své účasti ve studii podle místních kritérií způsobilosti pro krevní banku
- Písemný informovaný souhlas s podstoupením ČHMÚ
- Dosažitelná (24/7) mobilním telefonem po celou dobu studia
- Ochota užívat dva léčebné antimalarické režimy
- Souhlas s přenocováním na pozorování během období intenzivního sledování po provokaci, pokud je to nutné
- Odpovězte správně na všechny otázky v kvízu o informovaném souhlasu
- Index tělesné hmotnosti < 35
- Koncentrace hemoglobinu ≥10 g/dl pro ženy a ≥12 g/dl pro muže
Další kritéria zařazení pouze pro skupinu IA a IS:
- Historie dlouhodobého pobytu (>10 let) v oblasti známé významným přenosem P. falciparum -
Kritéria vyloučení:
- Užívání antimalariků do 30 dnů od zápisu do studie
- Použití systémových antibiotik se známou antimalarickou aktivitou do 30 dnů od zařazení do studie (např. trimethoprim-sulfamethoxazol, doxycyklin, tetracyklin, klindamycin, erythromycin, fluorochinolony nebo azithromycin)
- Příjem hodnoceného produktu během 30 dnů před zařazením nebo plánovaný příjem během období studie
- Před přijetím testované vakcíny proti malárii
- Očkování více než 1 dalšími vakcínami během posledního měsíce.
- HIV infekce
- Hemoglobin SS
- Jakýkoli potvrzený nebo suspektní imunosupresivní nebo imunodeficientní stav, asplenie, rekurentní, těžké infekce a chronická (více než 14 dnů) imunosupresivní léčba během posledních 6 měsíců (inhalační a topické steroidy jsou povoleny)
- Použití imunoglobulinů nebo krevních produktů do 3 měsíců před zařazením
- Těhotenství, kojení nebo úmysl otěhotnět během studie
- Anamnéza alergického onemocnění nebo reakcí, které pravděpodobně zhorší malárie
- Kontraindikace užívání léků první volby proti malárii: artemether/lumefantrin nebo atovachon/proguanil.
- Rakovina v anamnéze (kromě bazaliomu kůže a cervikálního karcinomu in situ)
- Anamnéza závažného psychiatrického stavu, který může ovlivnit účast ve studii
- Anamnéza epileptických záchvatů
- Jakékoli jiné závažné chronické onemocnění vyžadující dohled specialisty v nemocnici
- Podezřelé nebo známé současné zneužívání alkoholu definované příjmem alkoholu vyšším než 60 g (muži) nebo 40 g (ženy) denně
- Podezření nebo známé injekční zneužívání drog během 5 let před zařazením
- Séropozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
- Séropozitivní na virus hepatitidy C (protilátky proti HCV)
- Pokles do středně rizikových nebo vyšších kategorií pro fatální nebo nefatální kardiovaskulární příhodu během 5 let (>10 %), stanovené neinvazivními kritérii pro srdeční riziko
- Abnormální elektrokardiogram při screeningu: patologická Q vlna a významné změny ST-T vlny, hypertrofie levé komory, nesinusový rytmus kromě izolovaných předčasných síňových kontrakcí, blokáda levého raménka raménka, pokročilá A-V srdeční blokáda (sekundární nebo terciární)
- Interval QT/QTc > 450 ms
- Dobrovolníci, kteří nemohou být pozorně sledováni ze sociálních, geografických nebo psychologických důvodů
- Jakýkoli klinicky významný abnormální nález při biochemických nebo hematologických krevních testech, analýze moči nebo klinickém vyšetření
- Jakékoli jiné závažné onemocnění, porucha nebo nález, který podle názoru zkoušejícího může významně zvýšit riziko pro dobrovolníka kvůli účasti ve studii, ovlivnit schopnost dobrovolníka zúčastnit se studie nebo narušit interpretaci údajů ze studie.
Další kritéria vyloučení pouze pro skupinu NI:
- Historie malárie P. falciparum
- Historie dlouhodobého pobytu (>5 let) v oblasti známé významným přenosem P. falciparum
- Přítomnost srpkovitého znaku
- Známá talasémie nebo rys talasémie
Kritérium vyloučení v den výzvy nebo den před výzvou
- Akutní onemocnění, definované jako středně těžké nebo těžké onemocnění s horečkou nebo bez horečky
- Těhotenství
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Skupina IA
Dospělí s přirozeně získanou imunitou a HbAA (skupina IA, n=10) Protože jakákoli jiná parazitémie než PfSPZ bude interferovat s výsledky, dobrovolníci podstoupí léčebnou kúru proti P. falciparum s pětidenní kúrou 5 mg/kg klindamycinu po dobu 12 hodin (odpovídá 300 mg tabletě klindamycinové báze podávané dvakrát denně) . Ta bude ukončena nejpozději tři dny před ČHMÚ. Počáteční provokační dávka 3200 PfSPZ provokační dávka bude podána jednou intravenózně. Pokud se 50 % nebo méně dobrovolníků stane parazitickými ve skupinách IA nebo IS, bude zapsáno 10 dalších dobrovolníků, kterým bude vystaveno 12 800 PfSPZ. Účinná léčba bude zahájena okamžitě po rozvoji parazitémie spolu s přítomností symptomů spojených s malárií. |
živé, aseptické, kryokonzervované P. falciparum sporozoites
|
|
Experimentální: Skupina IS
Dospělí s přirozeně získanou imunitou a HbAS (skupina IS, n=10) Protože jakákoli jiná parazitémie než PfSPZ bude interferovat s výsledky, dobrovolníci podstoupí léčebnou kúru proti P. falciparum s pětidenní kúrou 5 mg/kg klindamycinu po dobu 12 hodin (odpovídá 300 mg tabletě klindamycinové báze podávané dvakrát denně) . Ta bude ukončena nejpozději tři dny před ČHMÚ. Počáteční provokační dávka 3200 PfSPZ provokační dávka bude podána jednou intravenózně. Pokud se 50 % nebo méně dobrovolníků stane parazitickými ve skupinách IA nebo IS, bude zapsáno 10 dalších dobrovolníků, kterým bude vystaveno 12 800 PfSPZ. Účinná léčba bude zahájena okamžitě po rozvoji parazitémie spolu s přítomností symptomů spojených s malárií. |
živé, aseptické, kryokonzervované P. falciparum sporozoites
|
|
Experimentální: Skupina NI
Dospělí bez předchozí expozice malárii a HbAA (skupina NI, n=5) Protože jakákoli jiná parazitémie než PfSPZ bude interferovat s výsledky, dobrovolníci podstoupí léčebnou kúru proti P. falciparum s pětidenní kúrou 5 mg/kg klindamycinu po dobu 12 hodin (odpovídá 300 mg tabletě klindamycinové báze podávané dvakrát denně) . Ta bude ukončena nejpozději tři dny před ČHMÚ. Počáteční provokační dávka 3 200 PfSPZ provokační dávka podaná jednou intravenózně by měla vést ke konzistentní infekci u naivních dospělých (15/15 v předchozích studiích), a tudíž by měla infikovat všechny dobrovolníky ve skupině NI. Účinná léčba bude zahájena okamžitě po rozvoji parazitémie spolu s přítomností symptomů spojených s malárií. |
živé, aseptické, kryokonzervované P. falciparum sporozoites
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Dny od očkování do začátku epizody malárie
Časové okno: Ode dne injekce do dne 28
|
Doba od naočkování parazitem do první detekce malárie bude hodnocena mikroskopií tlustého krevního filmu a klinickým dotazníkem.
Malárie je definována jako parazitémie a klinické příznaky svědčící pro malárii.
|
Ode dne injekce do dne 28
|
|
Četnost, výskyt a povaha nežádoucích účinků
Časové okno: Ode dne injekce do dne 28
|
Bezpečnost PfSPZ Challenge podané IV a výsledná infekce P. falciparum bude hodnocena analýzou aktivně a pasivně shromážděných dat z klinického hodnocení dobrovolníků a laboratorních měření.
|
Ode dne injekce do dne 28
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Dynamika růstu parazita P. falciparum
Časové okno: Ode dne 6 po injekci do přibližně 28. dne
|
Dynamika růstu parazita P. falciparum po podání PfSPZ Challenge se hodnotí analýzou rychlosti množení parazita pomocí vysoce citlivé qPCR pro DNA P. falciparum.
Měření budou použita k modelování kinetiky parazitů a k odhadu počtu infikovaných jaterních buněk.
|
Ode dne 6 po injekci do přibližně 28. dne
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Buněčné a humorální imunitní reakce proti parazitům
Časové okno: Od screeningu do 6 měsíců
|
Buněčné a humorální imunitní odpovědi proti parazitům budou hodnoceny individuálními a společnými výsledky cytometrie, enzymové imunospotové analýzy (ELISpot), enzymové imunoanalýzy (ELISA), imunofluorescenční analýzy (IFA), inhibice sporozoitové invaze hepatocytů ( ISI), kvantifikace erytrofagocytózy, typizace a izolace B-buněk a také proteinové mikročipy.
|
Od screeningu do 6 měsíců
|
|
Vzorce exprese genů parazitů podle stádia
Časové okno: Od screeningu do 6 měsíců
|
Vzorce exprese genů parazitů specifické pro stádium budou hodnoceny kvantifikací RNA pomocí PCR s reverzní transkriptázou (rtPCR) a transkripčním profilováním na platformách microarray a sekvenování.
Budou stanoveny rozdíly v expresi miRNA mezi AA a AS erytrocyty a související s rychlostí množení.
|
Od screeningu do 6 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Bertrand Lell, MD, Centre de Recherche Médicale de Lambaréné
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- LACHMI-001
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .