Studie LDE255 v kombinaci s azacitidinem pro vysoce rizikové pacienty s myelodysplastickým syndromem (LDE255)

Kritéria pro zařazení:

1. Vysoce rizikový myelodysplastický syndrom (MDS) podle International Prognosis Scoring System (IPSS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML) s nízkým počtem blastů (počet blastů v kostní dřeni mezi 20 a 30 %) nebo neproliferativní chronická myelomonocytární leukémie (CMML) (bílá krev buňka (WBC) pod 13 G/l)
2. Věk nad 18 let
3. Stav výkonu 0 až 2
4. Pacient se musí zotavit z toxicity jakéhokoli předchozího léčebného režimu (žádná společná kritéria toxicity pro nežádoucí účinky (CTCAE)) se stupněm vyšší než 1 pro nehematologické toxicity, návrat na výchozí hodnoty pro hematologické hodnoty)
5. Pacient musí být léčen monoterapií azacitidinem po dobu nejméně 6 cyklů
6. Podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) 2006 může mít pacient a/ stabilní onemocnění, NEBO b/ progresi onemocnění omezenou na pacienty se ztrátou hematologického zlepšení bez progrese kostní dřeně. Pacienti s progresí kostní dřeně (tj. zvýšený počet blastů v kostní dřeni o 50 % nebo více) by neměl být zahrnut.
7. Počet výbuchů v kostní dřeni by měl být 10 % až 30 %

8. Přiměřená funkce jater a ledvin:

   • Sérový kreatinin nižší než 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
   • Celkový bilirubin nižší než 1,5 x ULN, pokud se to neuvažuje v důsledku Gilbertova syndromu
   • Alaninaminotransferáza (ALT, SGPT) nebo aspartátaminotransferáza (AST, SGOT) nižší než 2,5násobek ULN, pokud se to nebere v úvahu kvůli orgánové leukemii
   • Kreatinkináza méně než 1,5 x ULN
9. Je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej
10. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce bez přerušení během studie a ještě 3 měsíce po ukončení léčby
11. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou během léčby otěhotnět a budou používat účinnou antikoncepci během léčby (včetně období snižování dávky nebo dočasného přerušení léčby) a další 3 měsíce po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka v plodném věku.

Kritéria vyloučení:

1. Alogenní transplantace kmenových buněk (SCT) během posledních 4 měsíců a/nebo aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo autologní SCT během posledních 4 týdnů. Pacient vhodný pro alogenní transplantaci a s identifikovaným alogenním dárcem (pouze fáze prodloužení).
2. Aktivní leukemické postižení centrálního nervového systému (CNS).
3. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní medikace.
4. Souběžné nekontrolované zdravotní stavy, které mohou narušit nebo potenciálně ovlivnit interpretaci studie.
5. Neschopnost užívat léky perorálně nebo nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu nebo známé malabsorpční syndromy.
6. Pacienti s neřešeným průjmem > CTCAE stupeň 2.
7. Pacienti, kteří byli dříve léčeni systémovým LDE225 nebo jinými inhibitory Hh dráhy.
8. Pacienti s neuromuskulárními poruchami (tj. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza a spinální svalová atrofie) nebo jsou souběžně léčeni léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu, jako jsou inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG CoA) (statiny), klofibrát a gemfibrozil. V případě potřeby lze pravastatin používat se zvýšenou opatrností.
9. Pacienti, kteří plánují zahájit nové fyzické aktivity, jako je namáhavé cvičení, které mohou mít za následek významné zvýšení hladin kreatinkinázy v plazmě během studijní léčby. Během 1 týdne od krevních testů během studie se MUSÍ vyvarovat namáhavé svalové činnosti.

10. Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

    • Infarkt myokardu dokumentovaný zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce ejekční frakce komory (LVEF) během posledních šesti měsíců.
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Association).
    • Dokumentovaná kardiomyopatie.
    • Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.

11. Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

    • Korigovaný interval QT (QTc) korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy na screeningovém elektrokardiogramu (EKG).
    • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků.
    • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
    • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky.
    • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor.
    • Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce.
    • Symptomatická perikarditida.
12. Použití jiných zkoumaných léků do 30 dnů nebo 5 poločasů od zahájení studie, podle toho, co je delší.
13. Pacienti, kteří jsou léčeni léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 3A4/5 (CYP3A4) nebo léky metabolizovanými izoenzymem CYP 2B6 (CYP2B6) nebo izoenzymem CYP 2C9 (CYP2C9), které mají úzkou terapeutickou index, a který nelze přerušit před zahájením léčby LDE225. Léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, by měly být vysazeny alespoň 7 dní a silné induktory CYP3A4/5 alespoň 2 týdny před zahájením léčby LDE225.
14. Pacienti jsou vyloučeni, pokud je použití warfarinu (substrát CYP2C9) nezbytné a nelze jej nahradit, protože LDE225 je kompetitivní inhibitor CYP2C9 na základě údajů in vitro.
15. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (> 5 mili-mezinárodních jednotek (mIU)/ml).

16. Pacienti, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci během studie a po dobu trvání, jak je definováno níže, po poslední dávce studijní léčby.

    Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    • Úplná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (tj. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Sterilizace: Pacient podstoupil chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). [U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vazektomii jediným partnerem tohoto pacienta].

    • Použijte kombinaci následujících (obojí a+b):

      • Umístění nehormonálního nitroděložního tělíska (IUD) nebo nehormonálního nitroděložního systému (IUS).
      • Bariérová metoda antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo čepičky krční klenby) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

    Poznámka: Metody hormonální antikoncepce (tj. perorální, injekční, implantovaná) nejsou povoleny, protože nelze vyloučit, že zkoumaný lék snižuje účinnost hormonální antikoncepce.

    Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (tj. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo šest měsíců spontánní amenorea s hladinami sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a estradiolu < 20 pg/ml nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň šest před týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

    Mužský pacient musí používat vysoce účinné metody antikoncepce (s dvojitou bariérou) (tj. spermicidní gel plus kondom) po celou dobu trvání studie a pokračovat v používání antikoncepce a zdržet se otcovství po dobu 6 měsíců po studovaném léku. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo podávání studované léčby prostřednictvím semenné tekutiny.

17. Známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
18. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.