Badanie LDE255 w połączeniu z azacytydyną u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (LDE255)

Kryteria przyjęcia:

1. Zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (MDS) według Międzynarodowego Systemu Punktacji Prognoz (IPSS) lub ostra białaczka szpikowa (AML) z małą liczbą blastów (liczba blastów w szpiku kostnym między 20 a 30%) lub nieproliferacyjna przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) (biała krew komórek (WBC) poniżej 13 G/L)
2. Wiek powyżej 18 lat
3. Stan wydajności 0 do 2
4. Pacjent musiał ustąpić po toksyczności jakiegokolwiek wcześniejszego schematu leczenia (brak wspólnych kryteriów toksyczności dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE)) stopień powyżej 1 dla toksyczności niehematologicznej, powrót do wartości wyjściowych dla wartości hematologicznych)
5. Pacjent musiał być leczony azacytydyną w monoterapii przez co najmniej 6 cykli
6. Według kryteriów International Working Group (IWG) 2006 pacjent może mieć a/ stabilną chorobę LUB b/ progresję choroby ograniczoną do pacjentów z utratą poprawy hematologicznej bez progresji szpiku kostnego. Pacjenci z progresją szpiku kostnego (tj. zwiększenie liczby blastów w szpiku kostnym o 50% lub więcej) nie powinno być uwzględnione.
7. Liczba blastów w szpiku kostnym powinna wynosić od 10% do 30%

8. Odpowiednia czynność wątroby i nerek:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 1,5 x górna granica normy (GGN)
   • Bilirubina całkowita mniejsza niż 1,5 x GGN, chyba że bierze się pod uwagę zespół Gilberta
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT, SGPT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST, SGOT) mniejsza niż 2,5 x GGN, chyba że bierze się pod uwagę zajęcie białaczki narządowej
   • Kinaza kreatynowa poniżej 1,5 x GGN
9. Potrafi zrozumieć i podpisać pisemną świadomą zgodę
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na nieprzerwane stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez kolejne 3 miesiące po zakończeniu leczenia
11. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na niezachodzenie w ciążę podczas leczenia i stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia (w tym w okresach zmniejszania dawki lub czasowego zawieszenia) oraz przez kolejne 3 miesiące po zakończeniu leczenia, jeśli ich partnerka jest w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

1. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (SCT) w ciągu ostatnich 4 miesięcy i/lub aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub autologiczny SCT w ciągu ostatnich 4 tygodni. Pacjent odpowiedni do przeszczepu allogenicznego ze zidentyfikowanym dawcą allogenicznym (tylko faza przedłużenia).
2. Aktywne zajęcie białaczki ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
3. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia podawania badanego leku.
4. Współistniejące niekontrolowane schorzenia, które mogą zakłócać lub potencjalnie wpływać na interpretację badania.
5. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych lub brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub znane zespoły złego wchłaniania.
6. Pacjenci z nieuleczalną biegunką > stopień 2 wg CTCAE.
7. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ogólnoustrojowym LDE225 lub innymi inhibitorami szlaku Hh.
8. Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (tj. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne i rdzeniowy zanik mięśni) lub są jednocześnie leczone lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę, takimi jak inhibitory 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) (statyny), klofibrat i gemfibrozyl. W razie potrzeby można zastosować prawastatynę, zachowując szczególną ostrożność.
9. Pacjenci, którzy planują rozpocząć nową aktywność fizyczną, taką jak forsowne ćwiczenia fizyczne, która może spowodować znaczny wzrost poziomu kinazy kreatynowej w osoczu podczas leczenia badanym lekiem. NALEŻY unikać forsownej aktywności mięśniowej w ciągu 1 tygodnia od wykonania badań krwi podczas badania.

10. Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

    • Zawał mięśnia sercowego udokumentowany podwyższoną aktywnością enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności życiowej komorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Association III-IV).
    • Udokumentowana kardiomiopatia.
    • Historia rodzinna zespołu długiego QT.

11. Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

    • Skorygowany odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG).
    • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych.
    • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
    • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami.
    • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca.
    • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca.
    • Objawowe zapalenie osierdzia.
12. Stosowanie innych badanych leków w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
13. Pacjenci leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu 3A4/5 (CYP3A4) cytochromu P450 (CYP) lub lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP 2B6 (CYP2B6) lub izoenzym 2C9 (CYP2C9) CYP, które mają wąskie i którego nie można przerwać przed rozpoczęciem leczenia LDE225. Leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4/5 należy odstawić na co najmniej 7 dni, a silne induktory CYP3A4/5 na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDE225.
14. Pacjenci są wykluczeni, jeśli zastosowanie warfaryny (substratu CYP2C9) jest konieczne i nie może być zastąpione, ponieważ LDE225 jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2C9 na podstawie danych in vitro.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem laboratoryjnego testu gonadotropiny kosmówkowej (> 5 milli-International Unit (mIU)/ml).

16. Pacjenci, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    • Całkowita abstynencja: Gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (tj. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    • Sterylizacja: pacjentka została poddana chirurgicznemu obustronnemu wycięciu jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązaniu jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    • Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). [W przypadku badanych pacjentek partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tej pacjentki].

    • Użyj kombinacji poniższych (oba a + b):

      • Umieszczenie niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub niehormonalnego systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
      • Barierowa metoda antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (nasadki dopochwowe lub dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

    Uwaga: Hormonalne metody antykoncepcji (tj. doustne, wstrzykiwane, implantowane) są niedozwolone, ponieważ nie można wykluczyć, że badany lek zmniejsza skuteczność antykoncepcji hormonalnej.

    Uwaga: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (tj. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml i estradiolem < 20 pg/ml lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) co najmniej sześć tygodnie temu. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

    Mężczyzna musi stosować wysoce skuteczną (podwójną barierę) metodę antykoncepcji (tj. żel plemnikobójczy i prezerwatywę) przez cały czas trwania badania oraz kontynuować stosowanie antykoncepcji i powstrzymać się od ojcostwa przez 6 miesięcy po przyjęciu badanego leku. Prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczeniu badanego leku przez płyn nasienny.

17. Znany pozytywny wynik testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).
18. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.