En studie av LDE255 i kombination med azacitidin för patienter med högriskmyelodysplastiskt syndrom (LDE255)

Inklusionskriterier:

1. Myelodysplastiskt syndrom med hög risk (MDS) enligt International Prognosis Scoring System (IPSS) eller akut myeloid leukemi (AML) med lågt blastantal (benmärgsblastantal mellan 20 och 30%) eller icke-proliferativ kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) (vitt blod) cell (WBC) under 13 G/L)
2. Ålder över 18 år
3. Prestandastatus 0 till 2
4. Patienten måste ha återhämtat sig från toxicitet från någon tidigare behandlingsregim (inga vanliga toxicitetskriterier för biverkningar (CTCAE)) graderad över 1 för icke-hematologisk toxicitet, återgå till baslinjen för hematologiska värden)
5. Patienten måste ha behandlats med azacitidin som singel i minst 6 cykler
6. Enligt Internationella arbetsgruppens (IWG) 2006 kriterier kan patienten ha en/stabil sjukdom, ELLER b/ sjukdomsprogression begränsad till patienter med förlust av hematologisk förbättring utan benmärgsprogression. Patienter med benmärgsprogression (dvs. ökat antal benmärgsblaster på 50 % eller mer) bör inte inkluderas.
7. Antalet benmärgsblaster bör vara 10 % till 30 %

8. Tillräcklig lever- och njurfunktion:

   • Serumkreatinin mindre än 1,5 x den institutionella övre normalgränsen (ULN)
   • Totalt bilirubin mindre än 1,5 x ULN om det inte anses bero på Gilberts syndrom
   • Alaninaminotransferas (ALT, SGPT) eller aspartataminotransferas (AST, SGOT) mindre än 2,5 x ULN såvida det inte övervägs på grund av organleukemisk involvering
   • Kreatinkinas mindre än 1,5 x ULN
9. Kunna förstå och underteckna det skriftliga informerade samtycket
10. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda effektiva preventivmedel utan avbrott under hela studien och i ytterligare 3 månader efter avslutad behandling
11. Män måste gå med på att inte bli gravida under behandlingen och att använda effektiva preventivmedel under behandlingsperioden (inklusive perioder med dosreduktion eller tillfälligt uppehåll) och i ytterligare 3 månader efter avslutad behandling om deras partner är i fertil ålder.

Exklusions kriterier:

1. Allogen stamcellstransplantation (SCT) inom de senaste 4 månaderna och/eller aktiv transplantat mot värdsjukdom (GVHD), eller autolog SCT inom de senaste 4 veckorna. Patient lämplig för allogen transplantation och med en identifierad allogen donator (endast förlängningsfas).
2. Aktivt inblandning i leukemi i centrala nervsystemet (CNS).
3. Stor operation inom 2 veckor efter påbörjad studiemedicinering.
4. Samtidiga okontrollerade medicinska tillstånd som kan störa eller potentiellt påverka tolkningen av studien.
5. Kan inte ta orala läkemedel, eller bristande fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen eller kända malabsorptionssyndrom.
6. Patienter med olöst diarré > CTCAE grad 2.
7. Patienter som tidigare har behandlats med systemisk LDE225 eller med andra Hh-väghämmare.
8. Patienter som har neuromuskulära störningar (dvs. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros och spinal muskelatrofi) eller är på samtidig behandling med läkemedel som är känt för att orsaka rabdomyolys, såsom 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG CoA)-hämmare (statiner), klofibrat och gemfibrozil. Pravastatin kan användas vid behov, med extra försiktighet.
9. Patienter som planerar att påbörja nya fysiska aktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasmakreatinkinasnivåer under studiebehandling. Ansträngande muskelaktivitet MÅSTE undvikas inom 1 vecka efter blodprov under studien.

10. Patienten har tidigare haft hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

    • Myokardinfarkt dokumenterad av förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av livventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) funktion under de senaste sex månaderna.
    • Historik med dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Association funktionell klassificering III-IV).
    • Dokumenterad kardiomyopati.
    • Familjehistoria med långt QT-syndrom.

11. Patienten har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

    • Korrigerat QT (QTc) intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek för män och > 470 msek för kvinnor på screening-EKG (EKG).
    • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin.
    • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner.
    • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin.
    • Överledningsstörning som kräver pacemaker.
    • Valvulär sjukdom med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen.
    • Symtomatisk perikardit.
12. Användning av andra prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider efter påbörjad studiemedicinering, beroende på vilket som är längst.
13. Patienter som får behandling med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP)isoenzym 3A4/5 (CYP3A4) eller läkemedel som metaboliseras av CYP isoenzym 2B6 (CYP2B6) eller CYP isoenzym 2C9 (CYP2C9) som terapeutiskt index, och som inte kan avbrytas innan behandlingen med LDE225 påbörjas. Läkemedel som är starka CYP3A4/5-hämmare bör avbrytas minst 7 dagar och starka CYP3A4/5-inducerare i minst 2 veckor innan behandling med LDE225 påbörjas.
14. Patienter utesluts om användningen av warfarin (substrat för CYP2C9) är nödvändig och inte kan ersättas eftersom LDE225 är en kompetitiv hämmare av CYP2C9 baserat på in vitro-data.
15. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftat av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (> 5 milli-internationell enhet (mIU)/ml).

16. Patienter som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen.

    Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och fram till 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Mycket effektivt preventivmedel definieras som antingen:

    • Total abstinens: När detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (d.v.s. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
    • Sterilisering: Patienten har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
    • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). [För kvinnliga studiepatienter bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten].

    • Använd en kombination av följande (både a+b):

      • Placering av en icke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller ett icke-hormonellt intrauterint system (IUS).
      • Barriärmetod för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal valv caps) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

    Obs: Hormonella preventivmetoder (dvs. orala, injicerade, implanterade) är inte tillåtna eftersom det inte kan uteslutas att studieläkemedlet minskar effekten av hormonell preventivmedel.

    Obs: Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (dvs. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med serumfollikelstimulerande hormon (FSH) nivåer > 40 mIU/mL och östradiol < 20 pg/ml eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

    Manliga patienter måste använda mycket effektiva (dubbelbarriär) preventivmetoder (dvs spermiedödande gel plus kondom) under hela studiens varaktighet, och fortsätta att använda preventivmedel och avstå från att bli far till barn i 6 månader efter studieläkemedlet. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av studiebehandlingen via sädesvätska.

17. Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV).
18. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.