Un estudio de LDE255 en combinación con azacitidina para pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo (LDE255)

Criterios de inclusión:

1. Síndrome mielodisplásico (SMD) de alto riesgo según el Sistema de puntuación de pronóstico internacional (IPSS) o leucemia mieloide aguda (LMA) con bajo recuento de blastos (recuento de blastos en la médula ósea entre 20 y 30%) o leucemia mielomonocítica crónica no proliferativa (CMML) (glóbulos blancos celular (WBC) por debajo de 13 G/L)
2. Edad mayor de 18 años
3. Estado de rendimiento 0 a 2
4. El paciente debe haberse recuperado de las toxicidades de cualquier régimen de tratamiento anterior (sin criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (CTCAE)) con una calificación superior a 1 para toxicidades no hematológicas, regreso a la línea de base para valores hematológicos)
5. El paciente debe haber sido tratado con azacitidina como agente único durante al menos 6 ciclos.
6. Según los criterios del grupo de trabajo internacional (IWG) de 2006, el paciente puede tener a/ enfermedad estable, O b/ progresión de la enfermedad limitada a pacientes con pérdida de mejoría hematológica sin progresión de la médula ósea. Pacientes con progresión de la médula ósea (es decir, aumento del recuento de blastos en la médula ósea del 50 % o más) no debe incluirse.
7. El recuento de blastos en la médula ósea debe ser del 10 % al 30 %

8. Función hepática y renal adecuada:

   • Creatinina sérica inferior a 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
   • Bilirrubina total inferior a 1,5 x LSN a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert
   • Alanina aminotransferasa (ALT, SGPT) o aspartato aminotransferasa (AST, SGOT) menos de 2,5 veces el LSN, a menos que se considere debido a compromiso leucémico de órganos
   • Creatincinasa inferior a 1,5 x LSN
9. Capaz de entender y firmar el consentimiento informado por escrito
10. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos sin interrupción durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento.
11. Los hombres deben aceptar no concebir durante el tratamiento y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el período de tratamiento (incluidos los períodos de reducción de la dosis o suspensión temporal) y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento si su pareja está en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante alogénico de células madre (SCT) en los últimos 4 meses y/o enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) o SCT autólogo en las últimas 4 semanas. Paciente apto para trasplante alogénico y con donante alogénico identificado (solo fase de extensión).
2. Compromiso leucémico activo del sistema nervioso central (SNC).
3. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la medicación del estudio.
4. Condiciones médicas concurrentes no controladas que pueden interferir o afectar potencialmente la interpretación del estudio.
5. Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral, o falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, o síndromes de malabsorción conocidos.
6. Pacientes con diarrea no resuelta > grado 2 CTCAE.
7. Pacientes que hayan sido tratados previamente con LDE225 sistémico o con otros inhibidores de la vía Hh.
8. Los pacientes que tienen trastornos neuromusculares (es decir, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o están en tratamiento concomitante con fármacos que causan rabdomiólisis, como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) (estatinas), clofibrato y gemfibrozilo. Si es necesario, se puede usar pravastatina, con especial precaución.
9. Pacientes que planean embarcarse en nuevas actividades físicas, como ejercicio extenuante, que pueden resultar en aumentos significativos en los niveles de creatina quinasa en plasma durante el tratamiento del estudio. La actividad muscular extenuante DEBE evitarse dentro de la semana posterior a los análisis de sangre durante el estudio.

10. El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

    • Infarto de miocardio documentado por enzimas cardíacas elevadas o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de fracción de eyección ventricular (LVEF) de vida en los últimos seis meses.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la Asociación de Nueva York).
    • Miocardiopatía documentada.
    • Antecedentes familiares de síndrome de QT largo.

11. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

    • Intervalo QT corregido (QTc) corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en el electrocardiograma (ECG) de detección.
    • Angina de pecho que requiere el uso de medicación antianginosa.
    • Arritmias ventriculares excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas.
    • Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o no se controlen con medicación.
    • Alteración de la conducción que requiere un marcapasos.
    • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca.
    • Pericarditis sintomática.
12. Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas desde el inicio de la medicación del estudio, lo que sea más largo.
13. Los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima 3A4/5 (CYP3A4) del citocromo P450 (CYP) o medicamentos metabolizados por la isoenzima CYP 2B6 (CYP2B6) o la isoenzima CYP 2C9 (CYP2C9) que tienen un margen terapéutico estrecho. índice, y que no se puede suspender antes de iniciar el tratamiento con LDE225. Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 deben interrumpirse al menos 7 días y los inductores potentes de CYP3A4/5 durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225.
14. Los pacientes están excluidos si el uso de warfarina (sustrato de CYP2C9) es necesario y no puede sustituirse ya que LDE225 es un inhibidor competitivo de CYP2C9 según datos in vitro.
15. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana positiva (> 5 mili-Unidad Internacional (mIU)/mL).

16. Pacientes que no estén dispuestas a aplicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio.

    Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y hasta 6 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

    • Abstinencia total: Cuando ésta se adecua al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (es decir, calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización: la paciente se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). [Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente].

    • Use una combinación de lo siguiente (ambos a+b):

      • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal o un sistema intrauterino (SIU) no hormonal.
      • Método anticonceptivo de barrera: Condón o tapa oclusiva (diafragma o tapas de bóveda cervical) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

    Nota: Los métodos anticonceptivos hormonales (es decir, oral, inyectado, implantado) no están permitidos ya que no se puede descartar que el fármaco del estudio disminuya la eficacia de la anticoncepción hormonal.

    Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) al menos seis hace semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

    El paciente masculino debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (doble barrera) (es decir, gel espermicida más condón) durante toda la duración del estudio, y continuar usando métodos anticonceptivos y abstenerse de engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores al fármaco del estudio. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del tratamiento del estudio a través del líquido seminal.

17. Positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
18. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.