En undersøgelse af LDE255 i kombination med azacitidin til patienter med høj risiko for myelodysplastisk syndrom (LDE255)

Inklusionskriterier:

1. Højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) ifølge International Prognosis Scoring System (IPSS) eller akut myeloid leukæmi (AML) med lavt blasttal (knoglemarvsblastantal mellem 20 og 30%) eller ikke-proliferativ kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) (hvidt blod) celle (WBC) under 13 G/L)
2. Alder over 18 år
3. Ydelsesstatus 0 til 2
4. Patienten skal være kommet sig efter toksicitet fra ethvert tidligere behandlingsregime (ingen fælles toksicitetskriterier for bivirkninger (CTCAE)) gradueret over 1 for ikke-hæmatologisk toksicitet, vende tilbage til baseline for hæmatologiske værdier)
5. Patienten skal have været behandlet med azacitidin enkeltstof i mindst 6 cyklusser
6. Ifølge International Work Group (IWG) 2006-kriterier kan patienten have en/stabil sygdom, ELLER b/sygdomsprogression begrænset til patienter med tab af hæmatologisk forbedring uden knoglemarvsprogression. Patienter med knoglemarvsprogression (dvs. øget knoglemarvsblastantal på 50 % eller mere) bør ikke inkluderes.
7. Knoglemarvsblastantal bør være 10 % til 30 %

8. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion:

   • Serumkreatinin mindre end 1,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
   • Total bilirubin mindre end 1,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom
   • Alaninaminotransferase (ALT, SGPT) eller aspartataminotransferase (AST, SGOT) mindre end 2,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af organleukæmisk involvering
   • Kreatinkinase mindre end 1,5 x ULN
9. Kunne forstå og underskrive det skriftlige informerede samtykke
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention uden afbrydelse under hele undersøgelsen og i yderligere 3 måneder efter endt behandling
11. Mænd skal acceptere ikke at blive gravide under behandlingen og at bruge effektiv prævention i behandlingsperioden (inklusive perioder med dosisreduktion eller midlertidig suspension) og i yderligere 3 måneder efter endt behandling, hvis deres partner er i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Allogen stamcelletransplantation (SCT) inden for de sidste 4 måneder og/eller aktiv graft versus host sygdom (GVHD) eller autolog SCT inden for de sidste 4 uger. Patient egnet til allogen transplantation og med en identificeret allogen donor (kun forlængelsesfase).
2. Aktivt centralnervesystem (CNS) leukæmi involvering.
3. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
4. Samtidig ukontrollerede medicinske tilstande, der kan forstyrre eller potentielt påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsen.
5. Ude af stand til at tage oral medicin, eller manglende fysisk integritet i den øvre mave-tarmkanal eller kendte malabsorptionssyndromer.
6. Patienter med uafklaret diarré > CTCAE grad 2.
7. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med systemisk LDE225 eller med andre Hh pathway-hæmmere.
8. Patienter, der har neuromuskulære lidelser (dvs. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er i samtidig behandling med lægemidler, der er kendt for at forårsage rhabdomyolyse, såsom 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG CoA) hæmmere (statiner), clofibrat og gemfibrozil. Pravastatin kan anvendes om nødvendigt med ekstra forsigtighed.
9. Patienter, der planlægger at påbegynde nye fysiske aktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i betydelige stigninger i plasma-kreatinkinase-niveauer, mens de er i studiebehandling. Anstrengende muskelaktivitet SKAL undgås inden for 1 uge efter blodprøver under undersøgelsen.

10. Patienten har tidligere haft hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    • Myokardieinfarkt dokumenteret af forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af livventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) funktion inden for de sidste seks måneder.
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Association funktionel klassifikation III-IV).
    • Dokumenteret kardiomyopati.
    • Familiær historie med langt QT-syndrom.

11. Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

    • Korrigeret QT (QTc) interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder på screening-elektrokardiogrammet (EKG).
    • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin.
    • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
    • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin.
    • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker.
    • Valvulær sygdom med dokumenteret kompromittering af hjertefunktionen.
    • Symptomatisk perikarditis.
12. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 30 dage eller 5 halveringstider efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin, alt efter hvad der er længst.
13. Patienter, der modtager behandling med medicin, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP)isoenzym 3A4/5 (CYP3A4) eller lægemidler metaboliseret af CYP isoenzym 2B6 (CYP2B6) eller CYP isoenzym 2C9, som har terapeutisk CYP2C9 (CYP2C9) indeks, og som ikke kan afbrydes før behandling med LDE225 påbegyndes. Medicin, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere, bør seponeres i mindst 7 dage og stærke CYP3A4/5-inducere i mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med LDE225.
14. Patienter udelukkes, hvis brugen af ​​warfarin (substrat af CYP2C9) er nødvendig og ikke kan erstattes, da LDE225 er kompetitiv hæmmer af CYP2C9 baseret på in vitro-data.
15. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil afslutningen af ​​graviditeten, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin laboratorietest (> 5 milli-international enhed (mIU)/ml).

16. Patienter, som ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektiv prævention er defineret som enten:

    • Total abstinens: Når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (dvs. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    • Sterilisering: Patienten har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). [For kvindelige undersøgelsespatienter bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for denne patient].

    • Brug en kombination af følgende (begge a+b):

      • Placering af en ikke-hormonal intrauterin enhed (IUD) eller ikke-hormonal intrauterin system (IUS).
      • Barrieremetode til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran- eller cervikalhvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

    Bemærk: Hormonelle præventionsmetoder (dvs. orale, injicerede, implanterede) er ikke tilladt, da det ikke kan udelukkes, at undersøgelsesmidlet nedsætter effektiviteten af ​​hormonel prævention.

    Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

    Mandlige patienter skal bruge højeffektive (dobbeltbarriere) præventionsmetoder (dvs. sæddræbende gel plus kondom) i hele undersøgelsens varighed, og fortsætte med at bruge prævention og undlade at blive far til et barn i 6 måneder efter undersøgelseslægemidlet. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af undersøgelsesbehandlingen via sædvæske.

17. Kendt human immundefekt virus (HIV) positivitet.
18. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.