Um estudo de LDE255 em combinação com azacitidina para pacientes com síndrome mielodisplásica de alto risco (LDE255)

Critério de inclusão:

1. Síndrome mielodisplásica (SMD) de alto risco de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico (IPSS) ou leucemia mielóide aguda (LMA) com baixa contagem de blastos (contagem de blastos na medula óssea entre 20 e 30%) ou leucemia mielomonocítica crônica não proliferativa (CMML) (leucemia celular (WBC) abaixo de 13 G/L)
2. Idade acima de 18 anos
3. Status de Desempenho 0 a 2
4. O paciente deve ter se recuperado de toxicidades de qualquer regime de tratamento anterior (sem critérios comuns de toxicidade para eventos adversos (CTCAE)) com graduação acima de 1 para toxicidades não hematológicas, retorno à linha de base para valores hematológicos)
5. O paciente deve ter sido tratado com agente único de azacitidina por pelo menos 6 ciclos
6. De acordo com os critérios do International Working Group (IWG) 2006, o paciente pode ter a/ doença estável, OU b/ progressão da doença limitada a pacientes com perda de melhora hematológica sem progressão da medula óssea. Doentes com progressão da medula óssea (i.e. contagem aumentada de blastos na medula óssea de 50% ou mais) não deve ser incluída.
7. A contagem de blastos da medula óssea deve ser de 10% a 30%

8. Função hepática e renal adequada:

   • Creatinina sérica inferior a 1,5 x o limite superior institucional do normal (LSN)
   • Bilirrubina total inferior a 1,5 x LSN, a menos que seja considerado devido à síndrome de Gilbert
   • Alanina aminotransferase (ALT, SGPT) ou aspartato aminotransferase (AST, SGOT) inferior a 2,5 x LSN, a menos que seja considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos
   • Creatina quinase inferior a 1,5 x LSN
9. Capaz de entender e assinar o consentimento informado por escrito
10. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes sem interrupção durante o estudo e por mais 3 meses após o término do tratamento
11. Os homens devem concordar em não conceber durante o tratamento e em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de tratamento (incluindo períodos de redução da dose ou suspensão temporária) e por mais 3 meses após o término do tratamento, se sua parceira estiver em idade fértil.

Critério de exclusão:

1. Transplante alogênico de células-tronco (SCT) nos últimos 4 meses e/ou doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ou SCT autólogo nas últimas 4 semanas. Paciente adequado para transplante alogênico e com doador alogênico identificado (somente fase de extensão).
2. Envolvimento leucêmico ativo do sistema nervoso central (SNC).
3. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início da medicação do estudo.
4. Condições médicas concomitantes não controladas que possam interferir ou potencialmente afetar a interpretação do estudo.
5. Incapaz de tomar medicamentos orais, ou falta de integridade física do trato gastrointestinal superior, ou síndromes de má absorção conhecidas.
6. Pacientes com diarreia não resolvida > CTCAE grau 2.
7. Pacientes que foram previamente tratados com LDE225 sistêmico ou com outros inibidores da via Hh.
8. Pacientes com distúrbios neuromusculares (ou seja, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou estão em tratamento concomitante com medicamentos que causam rabdomiólise, como inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) (estatinas), clofibrato e gemfibrozil. Pravastatina pode ser usada se necessário, com cautela extra.
9. Pacientes que planejam iniciar novas atividades físicas, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de creatina quinase durante o tratamento do estudo. A atividade muscular extenuante DEVE ser evitada dentro de 1 semana após os exames de sangue durante o estudo.

10. O paciente tem histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Infarto do miocárdio documentado por enzimas cardíacas elevadas ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função vital da fração de ejeção ventricular (LVEF) nos últimos seis meses.
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Association).
    • Cardiomiopatia documentada.
    • História familiar de síndrome do QT longo.

11. O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Intervalo QT corrigido (QTc) corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres no eletrocardiograma (ECG) de triagem.
    • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa.
    • Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
    • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos.
    • Anormalidade de condução que requer um marca-passo.
    • Doença valvar com comprometimento documentado da função cardíaca.
    • Pericardite sintomática.
12. Uso de outras drogas experimentais dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas após o início da medicação do estudo, o que for mais longo.
13. Pacientes que estão recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima 3A4/5 (CYP3A4) do citocromo P450 (CYP) ou medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP 2B6 (CYP2B6) ou isoenzima CYP 2C9 (CYP2C9) que têm efeito terapêutico estreito índice, e que não pode ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com LDE225. Medicamentos que são fortes inibidores de CYP3A4/5 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias e fortes indutores de CYP3A4/5 por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225.
14. Os pacientes são excluídos se o uso de varfarina (substrato do CYP2C9) for necessário e não puder ser substituído, uma vez que o LDE225 é um inibidor competitivo do CYP2C9 com base em dados in vitro.
15. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana positivo (> 5 mili-Unidade Internacional (mIU)/mL).

16. Pacientes que não desejam aplicar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e durante o período definido abaixo após a dose final do tratamento do estudo.

    Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 6 meses após a dose final do tratamento do estudo. A contracepção altamente eficaz é definida como:

    • Abstinência total: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (isto é, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Esterilização: A paciente foi submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). [Para pacientes mulheres do estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente].

    • Use uma combinação dos seguintes (ambos a+b):

      • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou sistema intrauterino (SIU) não hormonal.
      • Método de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

    Nota: Métodos de contracepção hormonal (ou seja, oral, injetado, implantado) não são permitidos, pois não se pode descartar que o medicamento do estudo diminua a eficácia da contracepção hormonal.

    Nota: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (ou seja, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) pelo menos seis semanas atrás. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

    O paciente do sexo masculino deve usar métodos contraceptivos altamente eficazes (dupla barreira) (ou seja, gel espermicida mais preservativo) durante toda a duração do estudo e continuar usando contraceptivos e abster-se de ter filhos por 6 meses após o medicamento do estudo. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a administração do tratamento do estudo via fluido seminal.

17. Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
18. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.