Uno studio su LDE255 in combinazione con azacitidina per pazienti con sindrome mielodisplastica ad alto rischio (LDE255)

Criterio di inclusione:

1. Sindrome mielodisplastica ad alto rischio (MDS) secondo l'International Prognosis Scoring System (IPSS) o leucemia mieloide acuta (AML) con basso numero di blasti (Bone marrow blast count tra 20 e 30%) o leucemia mielomonocitica cronica non proliferativa (CMML) (White blood blast cellulare (WBC) inferiore a 13 G/L)
2. Età superiore a 18 anni
3. Stato delle prestazioni da 0 a 2
4. Il paziente deve essersi ripreso dalle tossicità di qualsiasi regime di trattamento precedente (nessun criterio di tossicità comune per gli eventi avversi (CTCAE)) con classificazione superiore a 1 per le tossicità non ematologiche, ritorno al basale per i valori ematologici)
5. Il paziente deve essere stato trattato con azacitidina in monoterapia per almeno 6 cicli
6. Secondo i criteri del gruppo di lavoro internazionale (IWG) 2006, il paziente può avere a/ malattia stabile, OR b/ progressione della malattia limitata ai pazienti con perdita del miglioramento ematologico senza progressione del midollo osseo. Pazienti con progressione del midollo osseo (es. aumento della conta dei blasti nel midollo osseo del 50% o più) non dovrebbe essere incluso.
7. La conta dei blasti nel midollo osseo dovrebbe essere compresa tra il 10% e il 30%

8. Adeguata funzionalità epatica e renale:

   • Creatinina sierica inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
   • Bilirubina totale inferiore a 1,5 volte l'ULN a meno che non sia considerata dovuta alla sindrome di Gilbert
   • Alanina aminotransferasi (ALT, SGPT) o aspartato aminotransferasi (AST, SGOT) inferiore a 2,5 volte l'ULN a meno che non sia considerato dovuto a coinvolgimento leucemico d'organo
   • Creatina chinasi inferiore a 1,5 volte l'ULN
9. In grado di comprendere e firmare il consenso informato scritto
10. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace senza interruzione durante lo studio e per altri 3 mesi dopo la fine del trattamento
11. Gli uomini devono accettare di non concepire durante il trattamento e di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di trattamento (compresi periodi di riduzione della dose o sospensione temporanea) e per altri 3 mesi dopo la fine del trattamento se il loro partner è in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) negli ultimi 4 mesi e/o malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) o SCT autologo nelle ultime 4 settimane. Paziente idoneo al trapianto allogenico e con donatore allogenico identificato (solo fase di estensione).
2. Coinvolgimento leucemico attivo del sistema nervoso centrale (SNC).
3. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
4. Condizioni mediche concomitanti non controllate che possono interferire o potenzialmente influenzare l'interpretazione dello studio.
5. Incapacità di assumere farmaci orali, o mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, o note sindromi da malassorbimento.
6. Pazienti con diarrea irrisolta > grado 2 CTCAE.
7. Pazienti che sono stati precedentemente trattati con LDE225 sistemico o con altri inibitori della via Hh.
8. Pazienti con disturbi neuromuscolari (es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale) o sono in trattamento concomitante con farmaci noti per causare rabdomiolisi, come gli inibitori del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) (statine), clofibrato e gemfibrozil. La pravastatina può essere utilizzata se necessario, con particolare cautela.
9. - Pazienti che stanno pianificando di intraprendere nuove attività fisiche, come un intenso esercizio fisico, che possono comportare aumenti significativi dei livelli plasmatici di creatina chinasi durante il trattamento in studio. L'attività muscolare faticosa DEVE essere evitata entro 1 settimana dalle analisi del sangue durante lo studio.

10. Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • Infarto del miocardio documentato da enzimi cardiaci elevati o persistenti anomalie della parete regionale alla valutazione della funzione della frazione di eiezione ventricolare (LVEF) durante la vita negli ultimi sei mesi.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Association).
    • Cardiomiopatia documentata.
    • Storia familiare della sindrome del QT lungo.

11. Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

    • Intervallo QT corretto (QTc) corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine sull'elettrocardiogramma di screening (ECG).
    • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi.
    • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne.
    • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
    • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker.
    • Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca.
    • Pericardite sintomatica.
12. Uso di altri farmaci sperimentali entro 30 giorni o 5 emivite dall'inizio del farmaco in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
13. Pazienti in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima 3A4/5 (CYP3A4) del citocromo P450 (CYP) o farmaci metabolizzati dall'isoenzima CYP 2B6 (CYP2B6) o dall'isoenzima CYP 2C9 (CYP2C9) che hanno una stretta efficacia terapeutica indice, e che non può essere interrotto prima di iniziare il trattamento con LDE225. I farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4/5 devono essere interrotti per almeno 7 giorni e i forti induttori del CYP3A4/5 per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con LDE225.
14. I pazienti sono esclusi se l'uso di warfarin (substrato del CYP2C9) è necessario e non può essere sostituito poiché LDE225 è un inibitore competitivo del CYP2C9 sulla base di dati in vitro.
15. Donne in gravidanza o in allattamento (che allattano), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (> 5 milli-Unità Internazionale (mIU)/mL).

16. Pazienti che non sono disposti ad applicare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio.

    Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. La contraccezione altamente efficace è definita come:

    • Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (cioè calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • Sterilizzazione: il paziente è stato sottoposto a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    • Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). [Per le pazienti dello studio di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente].

    • Utilizzare una combinazione dei seguenti elementi (entrambi a+b):

      • Posizionamento di un dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) o di un sistema intrauterino non ormonale (IUS).
      • Metodo contraccettivo di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci della volta cervicale) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

    Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato, impiantato) non sono consentiti in quanto non si può escludere che il farmaco in studio riduca l'efficacia della contraccezione ormonale.

    Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

    Il paziente di sesso maschile deve utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (doppia barriera) (ad es. gel spermicida più preservativo) per l'intera durata dello studio e continuare a utilizzare la contraccezione e astenersi dal procreare per 6 mesi dopo il farmaco in studio. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati al fine di impedire la somministrazione del trattamento in studio attraverso il liquido seminale.

17. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.