Eine Studie von LDE255 in Kombination mit Azacitidin für Hochrisikopatienten mit myelodysplastischem Syndrom (LDE255)

Einschlusskriterien:

1. Myelodysplastisches Syndrom mit hohem Risiko (MDS) gemäß International Prognosis Scoring System (IPSS) oder akute myeloische Leukämie (AML) mit niedriger Blastenzahl (Knochenmarksblastenzahl zwischen 20 und 30 %) oder nicht proliferative chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) (weißes Blut Zelle (WBC) unter 13 G/L)
2. Alter über 18 Jahre
3. Leistungsstatus 0 bis 2
4. Der Patient muss sich von den Toxizitäten eines vorherigen Behandlungsschemas erholt haben (keine gemeinsamen Toxizitätskriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE)) mit einer Einstufung über 1 für nicht-hämatologische Toxizitäten, Rückkehr zum Ausgangswert für hämatologische Werte)
5. Der Patient muss mindestens 6 Zyklen lang mit Azacitidin-Monotherapie behandelt worden sein
6. Gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) 2006 kann der Patient a/ eine stabile Erkrankung haben ODER b/ eine Krankheitsprogression, die auf Patienten mit Verlust der hämatologischen Verbesserung ohne Progression des Knochenmarks beschränkt ist. Patienten mit Knochenmarksprogression (d. h. erhöhte Knochenmarkblastenzahl von 50 % oder mehr) sollte nicht eingeschlossen werden.
7. Die Anzahl der Knochenmarksblasten sollte 10 % bis 30 % betragen

8. Ausreichende Leber- und Nierenfunktion:

   • Serumkreatinin weniger als 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
   • Gesamtbilirubin kleiner als das 1,5-fache des ULN, sofern dies nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms in Betracht gezogen wird
   • Alanin-Aminotransferase (ALT, SGPT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT) weniger als das 2,5-fache des ULN, sofern dies nicht aufgrund einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen wird
   • Kreatinkinase weniger als das 1,5-fache des ULN
9. Kann die schriftliche Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für weitere 3 Monate nach Beendigung der Behandlung ohne Unterbrechung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
11. Männer müssen zustimmen, während der Behandlung nicht schwanger zu werden und während der Behandlungsdauer (einschließlich Zeiten der Dosisreduktion oder vorübergehenden Unterbrechung) und für weitere 3 Monate nach Ende der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wenn ihre Partnerin im gebärfähigen Alter ist.

Ausschlusskriterien:

1. Allogene Stammzelltransplantation (SCT) innerhalb der letzten 4 Monate und/oder aktive Graft-versus-Host-Disease (GVHD) oder autologe SCT innerhalb der letzten 4 Wochen. Patient geeignet für allogene Transplantation und mit einem identifizierten allogenen Spender (nur Verlängerungsphase).
2. Aktive leukämische Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
3. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienmedikation.
4. Gleichzeitige unkontrollierte Erkrankungen, die die Interpretation der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise beeinflussen können.
5. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, oder mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts oder bekannte Malabsorptionssyndrome.
6. Patienten mit ungelöstem Durchfall > CTCAE-Grad 2.
7. Patienten, die zuvor mit systemischem LDE225 oder anderen Hemmstoffen des Hh-Signalwegs behandelt wurden.
8. Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen eine Rhabdomyolyse verursachen, wie 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Hemmer (Statine), Clofibrat und Gemfibrozil. Pravastatin kann bei Bedarf mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
9. Patienten, die beabsichtigen, neue körperliche Aktivitäten wie z. B. anstrengende Übungen aufzunehmen, die während der Studienbehandlung zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-Kreatinkinase-Spiegel führen können. Anstrengende Muskelaktivitäten MÜSSEN innerhalb von 1 Woche nach Blutuntersuchungen während der Studie vermieden werden.

10. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Myokardinfarkt, dokumentiert durch erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Bewertung der Funktion der lebenslangen ventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) innerhalb der letzten sechs Monate.
    • Geschichte der dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Association).
    • Dokumentierte Kardiomyopathie.
    • Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms.

11. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Korrigiertes QT (QTc)-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).
    • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert.
    • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen.
    • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden.
    • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert.
    • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion.
    • Symptomatische Perikarditis.
12. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach Beginn der Studienmedikation, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
13. Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzym 3A4/5 (CYP3A4) oder Arzneimitteln sind, die durch CYP-Isoenzym 2B6 (CYP2B6) oder CYP-Isoenzym 2C9 (CYP2C9) metabolisiert werden und eine enge therapeutische Wirkung haben Index, und die vor Beginn der Behandlung mit LDE225 nicht abgesetzt werden kann. Medikamente, die starke CYP3A4/5-Hemmer sind, sollten mindestens 7 Tage und starke CYP3A4/5-Induktoren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit LDE225 abgesetzt werden.
14. Patienten sind ausgeschlossen, wenn die Anwendung von Warfarin (Substrat von CYP2C9) notwendig ist und nicht ersetzt werden kann, da LDE225 basierend auf In-vitro-Daten ein kompetitiver Inhibitor von CYP2C9 ist.
15. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest auf humanes Choriongonadotropin (> 5 Milli-Internationale Einheit (mIU)/ml).

16. Patienten, die nicht bereit sind, während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

    Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Hochwirksame Verhütung wird definiert als:

    • Vollständige Abstinenz: Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (d. h. Kalender-, Ovulation-, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Sterilisation: Die Patientin hat sich mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). [Bei weiblichen Studienpatienten sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein].

    • Verwenden Sie eine Kombination der folgenden (beide a+b):

      • Platzierung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (IUP) oder eines nicht-hormonellen Intrauterinsystems (IUS).
      • Barrieremethode zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

    Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z. oral, injiziert, implantiert) sind nicht erlaubt, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass das Studienmedikament die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung verringert.

    Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (d. h. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml oder mindestens sechs Monate lang eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten vor Wochen. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

    Der männliche Patient muss während der gesamten Dauer der Studie hochwirksame (doppelte Barriere-) Verhütungsmethoden (d. h. Spermizidgel plus Kondom) anwenden und die Empfängnisverhütung fortsetzen und 6 Monate nach dem Studienmedikament kein Kind zeugen. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um die Verabreichung des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

17. Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
18. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.