Charakterizace pacientů s komplexem tuberózní sklerózy, lymfangioleiomyomatózou a angiomyolipomem

1. Úvod Tuberous Sclerosis Complex (TSC) je multisystémové autozomálně dominantní onemocnění, které je charakterizováno vývojem histologicky benigních novotvarů v mozku, ledvinách, plicích, kůži, srdci a očích a také dezorganizací centrálního nervového systému (CNS). TSC je způsobeno mutacemi v genech TSC1 (Tuberous Sclerosis Complex 1) a/nebo TSC2, které kódují hamartin a tuberin, proteiny tvořící komplex zapojený do regulace buněčné proliferace, buněčného cyklu a syntézy proteinů. Přestože většina orgánů je citlivá, většina pacientů vykazuje dermatologické, renální, neurologické a plicní projevy.

   Postižení CNS odpovídá na většinu morbidity TSC a zahrnuje subependymální noduly, subependymální obrovskobuněčné astrocytomy (SEGA) a kortikální hlízy, změny náchylné k obstrukci komor, hydrocefalus, epilepsii, mentální postižení a psychiatrické problémy.

   Lymfangioleiomyomatóza (LAM) je vzácné onemocnění, které se vyznačuje proliferací buněk LAM kolem dýchacích cest, krevních cév a lymfatických cest, což může vést k obstrukci cév a dýchacích cest a tvorbě cyst. LAM se vyskytuje sporadicky nebo ve spojení s komplexem tuberózní sklerózy. Hlavními klinickými příznaky jsou dušnost, pneumotorax a chylothorax.

   Nejčastějším projevem TSC v ledvině je rozvoj angiomyolipomů (AML), nádoru odvozeného z perivaskulárních epiteloidních buněk, který zahrnuje abnormálně organizované krevní cévy, buňky hladkého svalstva a tukovou tkáň. AML postihuje 60–80 % pacientů s TSC, ale vyskytuje se i sporadicky. Hlavní komplikací související s AML je renální krvácení, nejčastější příčina mortality u dospělých s TSC.

   Dermatologické léze představují nejčastější projevy TSC, především hypomelanotické makuly a obličejové angiofibromy.

   Nejvýznamnějším funkčním důsledkem komplexu tuberin-hamartin je jeho regulační role v savčím cíli rapamycinové (mTOR) dráhy. Mutace v TSC1 nebo TSC2 vedou ke zvýšené aktivitě mTOR a podporují vývoj a růst nádoru. Je zajímavé, že všechny léze spojené s TSC, sporadickou LAM a sporadickou AML sdílejí společnou molekulární patogenezi založenou na mutacích TSC1/TSC2 a hyperaktivitě mTOR.

   Řada studií prokázala potenciálně příznivé účinky inhibitorů mTOR na pacienty s LAM a TSC se SEGA a AML, včetně sirolimu a everolimu. Takové pozitivní účinky jsou však mezi těmito projevy heterogenní a chybí kritické informace k definování skutečné role inhibitorů mTOR na každý z projevů TSC, stejně jako sporadické formy LAM a AML.

2. Studium racionální Lékařská fakulta University of São Paulo je hlavním a největším lékařským komplexem v Latinské Americe. Doposud byli pacienti s TSC v našem ústavu sledováni v oddělených lékařských službách podle jejich převažujícího fenotypu. Současné poznatky a terapeutické perspektivy však naznačují, že od tohoto okamžiku by ideální sledování takových pacientů mělo probíhat integrovaným způsobem mezi specializacemi spojenými s hlavními projevy onemocnění, tj. neurologie, plicní, nefrologie, urologie a dermatologie. . Odborníci na TSC z každé z těchto oblastí se nedávno sešli, aby vytvořili integrovaný program TSC/LAM/AML na lékařské fakultě University of São Paulo s cílem vybudovat brazilské referenční centrum TSC. Očekává se, že toto centrum bude poskytovat integrované klinické sledování pacientů s TSC. Očekáváme také, že toto centrum dostaneme do referenčního stavu pro celou zemi.

   Tento projekt bude zahájen vytvořením integrovaného registru TSC/LAM/AML, zahrnujícího všechny případy TSC a LAM a vybrané pacienty s AML podle potenciální závažnosti. Plánuje se, že tato databáze bude napájena a zpřístupněna všem lékařům zahrnutým do současného návrhu. Cílem tohoto registru je nejen klinicky charakterizovat tuto populaci pacientů, ale také dokumentovat používané léčebné modality. Po dosažení tohoto prvního cíle se plánuje provedení strategických a dobře navržených klinických studií, včetně klinických studií s inhibitory mTOR.

3. Cíle 3.1. Primární cíl Hlavním cílem této observační studie je klinicky charakterizovat všechny pacienty s TSC, LAM a AML, které byly sledovány a odeslány na lékařskou fakultu University of São Paulo.

   3.2. Sekundární cíle

   - Charakterizovat plicní fenotyp tohoto vzorku pacientů integrací konvenčních klinických nálezů s rysy radiologických a plicních funkčních testů.

   • Charakterizovat neurologický fenotyp analyzované populace pacientů sestavením klinických pozorování s radiologickými nálezy a chirurgickým a pooperačním sledováním.
   • Charakterizovat renální fenotyp hodnocené populace pacientů integrací klinických nálezů s radiologickými změnami a chirurgickým a pooperačním sledováním.
   • Charakterizovat dermatologický fenotyp této populace pacientů.
   • Zjistit data o ztrátě produktivity a hospitalizacích během studie v analyzované populaci pacientů.
4. Design studie Toto je observační studie, která si klade za cíl popsat především respirační, neurologické, renální a dermatologické rysy všech pacientů s TSC, LAM nebo AML sledovaných na University of São Paulo Medical Center. Cílem studie je také zjistit dopad těchto onemocnění na ztrátu produktivity a také zjistit údaje o hospitalizacích během studie v populaci pacientů. Tento návrh má za cíl rozšířit chápání patogeneze a projevů TSC a vytvořit robustní platformu pro provádění intervenčních klinických studií.

Průběh aktuální studie zahrnuje následující kroky:

1. Vytvoření integrované databáze 2. Výběr pacientů podle kritérií pro zařazení 3. Sběr dat 4. Analýza a hodnocení dat 5. Interpretace výsledků a generování zpráv

5. Populace Populaci této studie tvoří pacienti s TSC, LAM nebo AML. Odhadovaná velikost vzorku pro tuto studii je 200 pacientů.

5.1. Kritéria pro zařazení

• Do navrhované studie budou zahrnuti všichni pacienti s TSC, LAM nebo AML sledovaní v Hospital das Clínicas, University of São Paulo Medical School. Studie se zúčastní pacienti všech věkových kategorií.

5.2. Kritéria vyloučení • Neexistují žádná kritéria vyloučení. 6. Hodnocení

Tato studie zahrnuje následující hodnocení:

A) Klinické hodnocení

- Demografické a antropometrické údaje

- Kritéria pro komplex tuberózní sklerózy (pokud existuje)

- Rodinná anamnéza nemocí hodnocených ve studii

- Předchozí a současné léčby

- Údaje o ztrátě produktivity a hospitalizacích během studie

• Hodnocení kvality života dotazníkem Short-Form Health Survey - 36
• Charakterizace kožních lézí
• Močové a břišní potíže
• Předchozí nebo současné kouření
• Respirační příznaky

• Posouzení stupně dušnosti pomocí základního indexu dušnosti B) Kožní biopsie (je-li to nutné) C) Ultrasonografie břicha D) Počítačová tomografie břicha nebo nukleární magnetická rezonance (pokud existuje podezření nebo definitivní léze zjištěná ultrasonografií břicha) E) Vysoký hrudník počítačová tomografie s rozlišením F) Počítačová tomografie nebo nukleární magnetická rezonance mozku G) Elektroencefalogram H) Spirometrie I) Plicní objemy a difúzní kapacita pro oxid uhelnatý (pokud dojde ke změně ve spirometrii a/nebo ve výpočetní tomografii hrudníku s vysokým rozlišením) J) Transtorakální echokardiografie K) Šestiminutový test chůzí (pokud dojde ke změně ve spirometrii a/nebo v počítačové tomografii s vysokým rozlišením hrudníku) 7. Sběr a správa dat Data budou shromažďována a uložena do databáze vyvinuté speciálně pro tuto studii.

  8. Statistické metody a analýza dat 8.1. Velikost vzorku Odhadovaná velikost vzorku pro tuto studii je 200 pacientů. Do studie budou zahrnuti všichni pacienti sledovaní v neurologických, respiračních, nefrologických, urologických a dermatologických službách na lékařské fakultě University of Sao Paulo.

9.2. Populace pro analýzu Budeme analyzovat data o všech pacientech zařazených do databáze. 9.3. Statistické metody Data budou prezentována jako průměr a standardní odchylka (nebo směrodatná chyba) pro parametrické proměnné, definované normální křivkou na histogramu, a jako medián a interkvartilní rozmezí (IQ) pro neparametrické proměnné. Kategorické proměnné budou vyjádřeny v procentech.

9. Etické aspekty 9.1. Etika a správná farmakoepidemiologická praxe Podpisem protokolu zkoušející souhlasí s dodržováním popsaných pokynů a správné farmakoepidemiologické praxe (GPP), Helsinské deklarace a dalších platných regulačních požadavků. Studie bude také provedena tak, aby byly splněny místní zákonné požadavky.

9.2. Institucionální kontrolní komise / nezávislá etická komise PROBÍHÁ 9.3. Formulář informovaného souhlasu Oprávnění pacienti mohou být zařazeni do studie pouze po poskytnutí písemného informovaného souhlasu (svědky, kdykoli to vyžaduje zákon nebo nařízení), schváleného EK nebo, pokud to nemohou udělat, poté, co tento souhlas poskytne akceptovaná právní zástupce pacienta. V případech, kdy zástupce pacienta poskytuje souhlas, musí být pacient o studii pokud možno informován s ohledem na jeho porozumění. Pokud je pacient schopen porozumět, musí svůj souhlas vyjádřit osobním podpisem a datováním písemného informovaného souhlasu nebo samostatného formuláře souhlasu. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii (tj. všech postupů popsaných v protokolu) je nutné získat formulář informovaného souhlasu.

9.4. Helsinská deklarace Účastník zkoušející by měl provést studii v souladu se zásadami Helsinské deklarace. Kopie Helsinské deklarace a dodatků budou poskytnuty na vyžádání nebo mohou být zpřístupněny prostřednictvím webové stránky Světové lékařské asociace na adrese http://www.wma.net/e/policy/17-c_e.html.

10. Evidence dat a uchovávání dokumentů Délka studia: 24 měsíců Začátek studia: březen 2015 Konec náboru: březen 2016 Ukončení studia: březen 2017 Navazující: Od března 2016 do března 2017 11. Sponzorování a financování studie Tato studie byla plně připravena zkoušejícím-sponzorem. Zkoušející-sponzor a místní instituce jsou zodpovědní za náklady vyplývající z této studie. Společnost Novartis Biociências S.A. se nijak nepodílí na přípravě, logistice, sběru a uchovávání dat, statistickém vyhodnocování, interpretaci výsledků a znění rukopisů pro publikaci. Neexistuje žádný typ omezení nebo externí kontroly ze strany Novartis Biociências S.A. Příspěvek společnosti Novartis Biociências S.A. je určen pouze k tomu, aby učinil životaschopnou část aspektů studie, které by jinak nebyly proveditelné. Vyšetřovatel-sponzor a vyšetřující instituce budou mít na starosti záležitosti pojištění.