Charakterystyka pacjentów ze stwardnieniem guzowatym, limfangioleiomiomatozą i naczyniakomięśniakotłuszczakiem

1. Wprowadzenie Stwardnienie guzowate (TSC) jest wieloukładową chorobą autosomalną dominującą, charakteryzującą się rozwojem histologicznie łagodnych nowotworów mózgu, nerek, płuc, skóry, serca i oczu oraz dezorganizacją ośrodkowego układu nerwowego (OUN). TSC jest spowodowane mutacjami w genach TSC1 (Tuberous Sclerosis Complex 1) i/lub TSC2, które kodują odpowiednio hamartynę i tuberynę, białka tworzące kompleks zaangażowany w regulację proliferacji komórek, cyklu komórkowego i syntezy białek. Chociaż większość narządów jest podatna, większość pacjentów wykazuje objawy dermatologiczne, nerkowe, neurologiczne i płucne.

   Zajęcie OUN odpowiada za większość zachorowań na TSC i obejmuje guzki podwyściółkowe, gwiaździaki podwyściółkowe olbrzymiokomórkowe (SEGA) i guzy korowe, zmiany mogące prowadzić do niedrożności komór, wodogłowia, padaczki, niepełnosprawności intelektualnej i problemów psychiatrycznych.

   Limfangioleiomiomatoza (LAM) jest rzadką chorobą, która charakteryzuje się proliferacją komórek LAM wokół dróg oddechowych, naczyń krwionośnych i limfatycznych, co może prowadzić do niedrożności naczyń i dróg oddechowych oraz powstawania torbieli. LAM występuje sporadycznie lub w połączeniu ze stwardnieniem guzowatym. Główne cechy kliniczne to duszność, odma opłucnowa i chylothorax.

   Najczęstszym objawem TSC w nerkach jest rozwój naczyniakomięśniakotłuszczaków (AML), nowotworu wywodzącego się z okołonaczyniowych komórek nabłonkowych, które obejmują nieprawidłowo zorganizowane naczynia krwionośne, komórki mięśni gładkich i tkankę tłuszczową. AML dotyka 60-80% pacjentów z TSC, ale występuje również sporadycznie. Głównym powikłaniem związanym z AML jest krwotok nerkowy, najczęstsza przyczyna śmiertelności u dorosłych z TSC.

   Najczęstszymi objawami TSC są zmiany skórne, głównie plamki hipomelanotyczne i naczyniakowłókniaki twarzy.

   Najbardziej znaczącym funkcjonalnym implikacją kompleksu tuberyna-hamartyna jest jego rola regulacyjna w szlaku ssaczego celu rapamycyny (mTOR). Mutacje w TSC1 lub TSC2 prowadzą do zwiększonej aktywności mTOR i sprzyjają rozwojowi i wzrostowi guza. Co ciekawe, wszystkie zmiany związane z TSC, sporadyczną LAM i sporadyczną AML mają wspólną patogenezę molekularną opartą na mutacjach TSC1/TSC2 i nadaktywności mTOR.

   Szereg badań wykazało potencjalnie korzystny wpływ inhibitorów mTOR na pacjentów z LAM i TSC z SEGA i AML, w tym syrolimusem i ewerolimusem. Takie pozytywne efekty są jednak niejednorodne wśród tych objawów i brakuje krytycznych informacji, aby zdefiniować prawdziwą rolę inhibitorów mTOR w każdym z objawów TSC, jak również w sporadycznych postaciach LAM i AML.

2. Nauka racjonalna Szkoła Medyczna Uniwersytetu w São Paulo jest głównym i największym kompleksem medycznym w Ameryce Łacińskiej. Do tej pory pacjenci z TSC byli obserwowani w wydzielonych placówkach medycznych w naszej placówce, zgodnie z ich dominującym fenotypem. Obecna wiedza i perspektywy terapeutyczne wskazują jednak, że od tego momentu idealna obserwacja takich pacjentów powinna być prowadzona w sposób zintegrowany wśród specjalności związanych z głównymi objawami chorobowymi, tj. neurologii, pulmonologii, nefrologii, urologii i dermatologii. . Eksperci w dziedzinie TSC z każdego z tych obszarów zebrali się niedawno, aby stworzyć zintegrowany program TSC/LAM/AML w Szkole Medycznej Uniwersytetu w São Paulo, w celu zbudowania brazylijskiego centrum referencyjnego TSC. Oczekuje się, że ośrodek ten zapewni zintegrowaną obserwację kliniczną pacjentów z TSC. Spodziewamy się również doprowadzenia tego ośrodka do statusu referencyjnego dla całego kraju.

   Projekt ten rozpocznie się od wygenerowania zintegrowanego rejestru TSC/LAM/AML, obejmującego wszystkie przypadki TSC i LAM oraz wybranych pacjentów z AML zgodnie z potencjalną ciężkością. Planuje się, że ta baza danych będzie zasilana i dostępna dla wszystkich lekarzy objętych obecnym wnioskiem. Taki rejestr ma na celu nie tylko kliniczną charakterystykę tej populacji pacjentów, ale także udokumentowanie zastosowanych metod leczenia. Po osiągnięciu tego pierwszego celu planowane jest przeprowadzenie strategicznych i dobrze zaprojektowanych badań klinicznych, w tym badań klinicznych z inhibitorami mTOR.

3. Cele 3.1. Główny cel Głównym celem tego badania obserwacyjnego jest kliniczna charakterystyka wszystkich pacjentów z TSC, LAM i AML, którzy zostali skierowani do Szkoły Medycznej Uniwersytetu w São Paulo.

   3.2. Cele drugorzędne

   - Aby scharakteryzować fenotyp płucny tej próbki pacjenta, poprzez integrację konwencjonalnych wyników klinicznych z cechami badań radiologicznych i czynnościowych płuc.

   • Scharakteryzowanie fenotypu neurologicznego analizowanej populacji pacjentów poprzez zestawienie obserwacji klinicznych z wynikami badań radiologicznych oraz obserwacjami chirurgicznymi i pooperacyjnymi.
   • Scharakteryzowanie fenotypu nerek ocenianej populacji pacjentów poprzez integrację wyników klinicznych ze zmianami radiologicznymi oraz obserwacjami chirurgicznymi i pooperacyjnymi.
   • Scharakteryzowanie fenotypu dermatologicznego tej populacji pacjentów.
   • Ustalenie danych o utracie produktywności i hospitalizacjach w trakcie badania w analizowanej populacji pacjentów.
4. Projekt badania Jest to badanie obserwacyjne, którego celem jest opisanie głównie cech układu oddechowego, neurologicznego, nerkowego i dermatologicznego wszystkich pacjentów z TSC, LAM lub AML obserwowanych w Centrum Medycznym Uniwersytetu w São Paulo. Badanie ma również na celu ustalenie wpływu tych chorób na utratę produktywności, a także ustalenie danych o hospitalizacjach w trakcie badania w populacji pacjentów. Ta propozycja ma na celu poszerzenie wiedzy na temat patogenezy i objawów TSC oraz stworzenie solidnej platformy do przeprowadzania interwencyjnych badań klinicznych.

Przebieg bieżącego badania obejmuje następujące etapy:

1. Stworzenie zintegrowanej bazy danych 2. Selekcja pacjentów zgodnie z kryteriami włączenia 3. Zbieranie danych 4. Analiza i ocena danych 5. Interpretacja wyników i generowanie raportów

5. Populacja Populacja tego badania składa się z pacjentów z TSC, LAM lub AML. Szacunkowa wielkość próby dla tego badania to 200 pacjentów.

5.1. Kryteria przyjęcia

• Wszyscy pacjenci z TSC, LAM lub AML obserwowani w Hospital das Clínicas, University of São Paulo Medical School zostaną włączeni do proponowanego badania. W badaniu wezmą udział pacjenci w każdym wieku.

5.2. Kryteria wykluczenia • Nie ma kryteriów wykluczenia. 6. Oceny

Badanie to obejmuje następujące oceny:

A) Ocena kliniczna

- Dane demograficzne i antropometryczne

- Kryteria zespołu stwardnienia guzowatego (jeśli występuje)

- Wywiad rodzinny w kierunku chorób ocenianych w badaniu

- Poprzednie i obecne zabiegi

- Dane o utracie produktywności i hospitalizacjach w trakcie badania

• Ocena jakości życia za pomocą kwestionariusza Short-Form Health Survey - 36
• Charakterystyka zmian skórnych
• Dolegliwości ze strony układu moczowego i jamy brzusznej
• Poprzednie lub obecne palenie
• Objawy ze strony układu oddechowego

• Ocena stopnia duszności na podstawie wyjściowego wskaźnika duszności B) Biopsja skóry (jeśli konieczna) C) USG jamy brzusznej D) Tomografia komputerowa jamy brzusznej lub jądrowy rezonans magnetyczny (w przypadku podejrzenia lub rozpoznania ostatecznej zmiany w badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej) E) Wysoko w klatce piersiowej rozdzielcza tomografia komputerowa F) tomografia komputerowa lub jądrowy rezonans magnetyczny mózgu G) elektroencefalogram H) spirometria I) objętości płuc i pojemność dyfuzyjna dla tlenku węgla (jeśli jest jakakolwiek zmiana w spirometrii i/lub w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej) J) Echokardiografia przezklatkowa K) Sześciominutowy test marszu (jeśli występują jakiekolwiek zmiany w spirometrii i/lub tomografii komputerowej klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości) 7. Gromadzenie i zarządzanie danymi Dane będą gromadzone i przechowywane w bazie danych opracowanej specjalnie na potrzeby tego badania.

  8. Metody statystyczne i analiza danych 8.1. Wielkość próby Szacunkowa wielkość próby dla tego badania wynosi 200 pacjentów. Wszyscy pacjenci obserwowani na oddziałach neurologii, układu oddechowego, nefrologii, urologii i dermatologii Szkoły Medycznej Uniwersytetu w Sao Paulo zostaną włączeni do badania.

9.2. Populacja do analizy Przeanalizujemy dane wszystkich pacjentów znajdujących się w bazie. 9.3. Metody statystyczne Dane zostaną przedstawione jako średnia i odchylenie standardowe (lub błąd standardowy) dla zmiennych parametrycznych, zdefiniowane przez krzywą normalną na histogramie oraz jako mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQ) dla zmiennych nieparametrycznych. Zmienne kategorialne zostaną wyrażone w procentach.

9. Aspekty etyczne 9.1. Etyka i dobre praktyki farmakoepidemiologiczne Podpisując protokół, badacz wyraża zgodę na przestrzeganie opisanych instrukcji i dobrych praktyk farmakoepidemiologicznych (GPP), Deklaracji Helsińskiej oraz innych obowiązujących wymogów regulacyjnych. Badanie zostanie również przeprowadzone w celu spełnienia lokalnych wymogów prawnych.

9.2. Instytucjonalna Rada Rewizyjna / Niezależna Komisja ds. Etyki W TOKU 9.3. Formularz świadomej zgody Kwalifikujący się pacjenci mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po udzieleniu pisemnej świadomej zgody (w obecności świadków, gdy jest to wymagane przez prawo lub regulacje), zatwierdzonej przez Komisję Europejską lub, jeśli nie mogą tego zrobić, po udzieleniu takiej zgody przez zaakceptowaną osobę prawną przedstawiciel pacjenta. W przypadkach, w których zgodę wyraża przedstawiciel pacjenta, pacjent musi być w miarę możliwości poinformowany o badaniu, biorąc pod uwagę jego zrozumienie. Jeśli pacjent jest w stanie to zrozumieć, musi wyrazić swoją zgodę, osobiście podpisując i datując pisemny formularz świadomej zgody lub oddzielny formularz zgody. Formularz świadomej zgody należy uzyskać przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury specyficznej dla badania (tj. wszystkich procedur opisanych w protokole).

9.4. Deklaracja Helsińska Badacz uczestniczący powinien przeprowadzić badanie zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Kopie Deklaracji Helsińskiej wraz z poprawkami zostaną dostarczone na żądanie lub będą dostępne na stronie internetowej Światowego Stowarzyszenia Lekarzy pod adresem http://www.wma.net/e/policy/17-c_e.html.

10. Rejestracja danych i przechowywanie dokumentów Czas trwania badania: 24 miesiące Rozpoczęcie badania: marzec 2015 Zakończenie rekrutacji: marzec 2016 Zakończenie badania: marzec 2017 Kontynuacja: od marca 2016 do marca 2017 11. Sponsorowanie i finansowanie badania To badanie zostało w całości przygotowane przez badacza-sponsora. Badacz-sponsor i lokalna instytucja są odpowiedzialni za koszty wynikające z tego badania. Novartis Biociências S.A. nie bierze udziału w przygotowaniu, logistyce, gromadzeniu i przechowywaniu danych, ocenie statystycznej, interpretacji wyników i redagowaniu manuskryptu do publikacji. Nie ma żadnych ograniczeń ani kontroli zewnętrznej ze strony Novartis Biociências S.A. Wkład Novartis Biociências S.A. ma na celu jedynie urzeczywistnienie części aspektów Badania, które w przeciwnym razie nie byłyby wykonalne. Badacz-sponsor i instytucja badająca będą odpowiedzialni za sprawy ubezpieczeniowe.