Karakterisering van patiënten met tubereuze sclerosecomplex, lymfangioleiomyomatose en angiomyolipoom

1. Inleiding Tubereuze Sclerose Complex (TSC) is een multisystemische autosomaal dominante ziekte die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van histologisch goedaardige neoplasmata in hersenen, nieren, longen, huid, hart en ogen, evenals door desorganisatie van het centrale zenuwstelsel (CZS). TSC wordt veroorzaakt door mutaties in TSC1- (Tuberous Sclerosis Complex 1)- en/of TSC2-genen, die coderen voor respectievelijk hamartin en tuberine, eiwitten die een complex vormen dat betrokken is bij de regulatie van celproliferatie, celcyclus en eiwitsynthese. Hoewel de meeste organen gevoelig zijn, vertonen de meeste patiënten dermatologische, renale, neurologische en pulmonale manifestaties.

   Betrokkenheid van het CZS reageert op de meeste TSC-morbiditeit en omvat subependymale knobbeltjes, subependymale reuzencelastrocytomen (SEGA) en corticale knollen, veranderingen die kunnen leiden tot ventriculaire obstructie, hydrocephalus, epilepsie, intellectuele achterstand en psychiatrische problemen.

   Lymfangioleiomyomatose (LAM) is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door de proliferatie van LAM-cellen rond de luchtwegen, bloedvaten en lymfevaten, wat kan leiden tot vasculaire en luchtwegobstructie en cystevorming. LAM komt sporadisch voor of in combinatie met het tubereuze sclerosecomplex. De belangrijkste klinische kenmerken zijn kortademigheid, pneumothorax en chylothorax.

   De meest voorkomende TSC-manifestatie in de nier is de ontwikkeling van angiomyolipomen (AML), een tumor die is afgeleid van perivasculaire epithelioïde cellen die abnormaal georganiseerde bloedvaten, gladde spiercellen en vetweefsel omvat. AML treft 60-80% van de TSC-patiënten, maar komt ook sporadisch voor. De belangrijkste AML-gerelateerde complicatie is nierbloeding, de meest voorkomende doodsoorzaak bij volwassenen met TSC.

   Dermatologische laesies vertegenwoordigen de meest voorkomende manifestaties van TSC, voornamelijk hypomelanotische macules en angiofibromen in het gezicht.

   De belangrijkste functionele implicatie van het tuberine-hamartin-complex is zijn regulerende rol op het zoogdierdoel van de rapamycine (mTOR) -route. Mutaties in TSC1 of TSC2 leiden tot verhoogde mTOR-activiteit en bevorderen de ontwikkeling en groei van tumoren. Interessant is dat alle laesies geassocieerd met TSC, sporadische LAM en sporadische AML een gemeenschappelijke moleculaire pathogenese delen, gebaseerd op TSC1/TSC2-mutaties en mTOR-hyperactiviteit.

   Een aantal onderzoeken heeft potentieel gunstige effecten aangetoond van mTOR-remmers op LAM- en TSC-patiënten met SEGA en AML, waaronder sirolimus en everolimus. Dergelijke positieve effecten zijn echter heterogeen tussen deze manifestaties en kritische stukjes informatie ontbreken om de ware rollen van mTOR-remmers op elk van TSC-manifestaties te definiëren, evenals de sporadische vormen van LAM en AML.

2. Studie rationeel De Universiteit van São Paulo Medical School is het belangrijkste en grootste medische complex in Latijns-Amerika. Tot op heden zijn TSC-patiënten gevolgd in gescheiden medische diensten in onze instelling, volgens hun overheersende fenotype. De huidige kennis en therapeutische perspectieven suggereren echter dat vanaf dit moment de ideale follow-up van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd op een geïntegreerde manier tussen de specialismen die verband houden met de belangrijkste ziektemanifestaties, dwz neurologie, longziekten, nefrologie, urologie en dermatologie. . Experts in TSC uit elk van deze gebieden zijn onlangs samengekomen om een ​​geïntegreerd TSC/LAM/AML-programma op te zetten in de Medical School van de Universiteit van São Paulo, met als doel een Braziliaans TSC-referentiecentrum te bouwen. Van dit centrum wordt verwacht dat het een geïntegreerde klinische follow-up van TSC-patiënten zal bieden. We verwachten ook dit centrum naar een referentiestatus voor het hele land te brengen.

   Dit project zal worden gestart met het genereren van een geïntegreerd TSC/LAM/AML-register, inclusief alle TSC- en LAM-gevallen en geselecteerde AML-patiënten op basis van mogelijke ernst. Het is de bedoeling dat deze database wordt gevoed en geraadpleegd door alle artsen die in het huidige voorstel zijn opgenomen. Dit register is dus niet alleen bedoeld om deze patiëntenpopulatie klinisch te karakteriseren, maar ook om de gebruikte behandelingsmodaliteiten te documenteren. Zodra dit eerste doel is bereikt, zijn er strategische en goed opgezette klinische onderzoeken gepland, waaronder klinische onderzoeken met mTOR-remmers.

3. Doelstellingen 3.1. Primaire doelstelling Het centrale doel van deze observationele studie is het klinisch karakteriseren van alle patiënten met TSC, LAM en AML die worden gevolgd en verwezen naar de University of São Paulo Medical School.

   3.2. Secundaire doelstellingen

   - Karakteriseren van het pulmonaire fenotype van dit patiëntenmonster, door conventionele klinische bevindingen te integreren met radiologische en pulmonale functionele testkenmerken.

   • Het neurologische fenotype van de geanalyseerde patiëntenpopulatie karakteriseren, door de klinische observaties samen te stellen met radiologische bevindingen en chirurgische en postoperatieve follow-ups.
   • Het nierfenotype van de geëvalueerde patiëntenpopulatie karakteriseren door de klinische bevindingen te integreren met radiologische veranderingen en chirurgische en postoperatieve follow-ups.
   • Karakteriseren van het dermatologische fenotype van deze patiëntenpopulatie.
   • Om gegevens vast te stellen over productiviteitsverlies en ziekenhuisopnames tijdens het onderzoek in de geanalyseerde patiëntenpopulatie.
4. Onderzoeksopzet Dit is een observationeel onderzoek dat tot doel heeft voornamelijk respiratoire, neurologische, renale en dermatologische kenmerken te beschrijven van alle patiënten met TSC, LAM of AML die werden gevolgd aan het Universitair Medisch Centrum van São Paulo. De studie heeft ook tot doel de impact van deze ziekten op het productiviteitsverlies vast te stellen en ook gegevens vast te stellen over ziekenhuisopnames tijdens de studie bij de patiëntenpopulatie. Dit voorstel is bedoeld om het begrip van TSC-pathogenese en -manifestaties uit te breiden en een robuust platform te creëren voor het uitvoeren van interventionele klinische onderzoeken.

De stroom van het huidige onderzoek bestaat uit de volgende stappen:

1. Creatie van een geïntegreerde database 2. Patiëntselectie volgens de inclusiecriteria 3. Gegevensverzameling 4. Gegevensanalyse en beoordeling 5. Interpretatie van resultaten en genereren van rapporten

5. Populatie De populatie van deze studie bestaat uit patiënten met TSC, LAM of AML. De geschatte steekproefomvang voor deze studie is 200 patiënten.

5.1. Inclusiecriteria

• Alle patiënten met TSC, LAM of AML die worden gevolgd in Hospital das Clínicas, Medical School van de Universiteit van São Paulo, zullen worden opgenomen in de voorgestelde studie. Patiënten van alle leeftijden zullen aan het onderzoek deelnemen.

5.2. Uitsluitingscriteria • Er zijn geen uitsluitingscriteria. 6. Beoordelingen

Deze studie omvat de volgende evaluaties:

A) Klinische evaluatie

- Demografische en antropometrische gegevens

- Criteria voor tubereuze sclerosecomplex (indien aanwezig)

- Familiegeschiedenis voor de ziekten die in het onderzoek zijn beoordeeld

- Vorige en huidige behandelingen

- Gegevens over productiviteitsverlies en ziekenhuisopnames tijdens het onderzoek

• Evaluatie van de kwaliteit van leven met de vragenlijst Short-Form Health Survey - 36
• Karakterisering van huidlaesies
• Urineweg- en buikklachten
• Eerder of huidig ​​roken
• Ademhalingssymptomen

• Beoordeling van de mate van dyspnoe met behulp van baseline dyspnoe-index B) Huidbiopsie (indien nodig) C) Abdominale echografie D) Abdominale computertomografie of nucleaire magnetische resonantie (als er een vermoedelijke of definitieve laesie is geïdentificeerd in abdominale echografie) E) Borst hoog resolutie computertomografie F) Computertomografie of nucleaire magnetische resonantie van de hersenen G) Elektro-encefalogram H) Spirometrie I) Pulmonale volumes en diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (als er enige verandering is in spirometrie en/of hoge resolutie computertomografie op de borst) J) Transthoracale echocardiografie K) Zes minuten looptest (als er enige verandering is in spirometrie en/of in hoge resolutie computertomografie op de borst) 7. Gegevensverzameling en -beheer Gegevens zullen worden verzameld en opgeslagen in een database die speciaal voor dit onderzoek is ontwikkeld.

  8. Statistische methoden en gegevensanalyse 8.1. Steekproefomvang De geschatte steekproefomvang voor deze studie is 200 patiënten. Alle patiënten die worden gevolgd in de diensten Neurologie, Ademhaling, Nefrologie, Urologie en Dermatologie aan de medische faculteit van de Universiteit van Sao Paulo zullen in het onderzoek worden opgenomen.

9.2. Populatie voor analyse We analyseren de gegevens van alle patiënten die in de database zijn opgenomen. 9.3. Statistische methoden Gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde en standaarddeviatie (of standaardfout) voor parametrische variabelen, gedefinieerd door de normale curve op het histogram, en als mediaan en interkwartielbereik (IQ) voor niet-parametrische variabelen. Categorische variabelen worden uitgedrukt als percentages.

9. Ethische aspecten 9.1. Ethiek en goede farmaco-epidemiologische praktijken Door het protocol te ondertekenen, stemt de onderzoeker ermee in zich te houden aan de beschreven instructies en de goede farmaco-epidemiologische praktijken (GPP), de Verklaring van Helsinki en andere toepasselijke wettelijke vereisten. Het onderzoek zal ook worden uitgevoerd om te voldoen aan de lokale wettelijke vereisten.

9.2. Institutionele Review Board / Onafhankelijke Ethische Commissie IN UITVOERING 9.3. Formulier voor geïnformeerde toestemming Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek mogen alleen worden opgenomen in het onderzoek na schriftelijke geïnformeerde toestemming (getuige, wanneer vereist door wet- of regelgeving), goedgekeurd door de EC of, indien niet in staat dit te doen, nadat deze toestemming is verleend door een geaccepteerde wettelijke vertegenwoordiger. vertegenwoordiger van de patiënt. In gevallen waarin de vertegenwoordiger van de patiënt toestemming geeft, moet de patiënt zoveel mogelijk over het onderzoek worden geïnformeerd, rekening houdend met zijn/haar begrip. Als de patiënt het kan begrijpen, moet hij zijn toestemming geven door persoonlijk het schriftelijke toestemmingsformulier of een afzonderlijk toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren. Er moet een formulier voor geïnformeerde toestemming worden verkregen vóór de uitvoering van een procedure die specifiek is voor het onderzoek (d.w.z. alle procedures die in het protocol worden beschreven).

9.4. Verklaring van Helsinki De deelnemende onderzoeker dient het onderzoek uit te voeren volgens de principes van de Verklaring van Helsinki. Kopieën van de Verklaring van Helsinki en amendementen zullen op verzoek worden verstrekt of kunnen worden geraadpleegd via de website van de World Medical Association op http://www.wma.net/e/policy/17-c_e.html.

10. Vastleggen van gegevens en bewaren van documenten Duur studie: 24 maanden Start studie: maart 2015 Einde aanwerving: maart 2016 Einde studie: maart 2017 Vervolg: Van maart 2016 tot maart 2017 11. Studiesponsoring en financiering Deze studie werd volledig voorbereid door de onderzoeker-sponsor. De onderzoeker-sponsor en lokale instelling zijn verantwoordelijk voor de kosten die voortvloeien uit deze studie. Novartis Biociências S.A. is niet betrokken bij voorbereiding, logistiek, gegevensverzameling en -opslag, statistische evaluatie, interpretatie van resultaten en formulering van manuscripten voor publicatie. Er is geen enkele vorm van beperking of externe controle door Novartis Biociências S.A. De bijdrage van Novartis Biociências S.A. is alleen bedoeld om aspecten van de Studie levensvatbaar te maken die anders niet haalbaar zouden zijn. De Onderzoeker-Sponsor en de onderzoeksinstelling zijn verantwoordelijk voor de verzekeringszaken.