Studie bezpečnosti a snášenlivosti antimikrobiální TheraGauze pro kožní absces

Primární koncový bod. Primárním cílem studie je vyhodnotit bezpečnost a identifikovat vedlejší účinky balení ran TheraGauze/tobramycin ve srovnání se standardní léčbou kožních abscesů vyžadujících incizi a drenáž.

Metody.

Design:

Toto je proof-of-concept, prospektivní, randomizovaná klinická studie bezpečnosti TheraGauze-tobramycinu u dospělých pacientů, kteří přicházejí na oddělení pohotovosti pro péči o kožní absces vyžadující incizi a drenáž. Je zahrnuto kontrolní rameno standardní péče, které poskytuje některá data s ohledem na profil vedlejších účinků současné léčby furunkulózy pro srovnání.

Pro tuto studii jsou navržena dvě ramena:

1. Incision + balení TheraGauze + tobramycin (bez systémových antibiotik)
2. Incize + standardní jodoformový knot nebo obal z obyčejného bavlněného knotu (± p.o. antibiotika)

Antimikrobiální TheraGauze (nasycený roztok tobramycinu o koncentraci 3 mg/ml) bude zabalen do drenážovaných ran subjektů ve studijním rameni. Kontrolní rameno bude dostávat balení rány podle současného standardu péče s výběrem jodoformového knotu nebo obyčejného bavlněného knotu na základě preferencí lékaře na ED. Po zabalení bude navinutý přebytek TheraGauze nebo knot odříznut. Lékaři ED mají možnost předepsat perorální antibiotika nebo ne, podle své preference. Následující možnosti perorálního antibiotika jsou dostupné pouze pro subjekty v kontrolní větvi:

• Bactrim (TMP/SMX)
• Vibramycin (doxycyklin)
• Cleocin (klindamycin) Antibiotika si subjekty zakoupí v místní lékárně.

TheraGauze-tobramycin. Plánujeme použít TheraGauze nasycenou tobramycinem v 3 mg/ml, stejnou dávku jako v očních přípravcích (např. Tobrex) a mnohem menší koncentraci než je koncentrace v tobramycinovém kostním cementu (50 - 60 mg/ml). Desetiletí účinnosti a bezpečnosti očních kapek tobramycinu opravňují k použití koncentrace 3 mg/ml. In vitro testování s TheraGauze/tobramycinem (0,9 mg/ml) ukazuje vynikající širokospektrální antibakteriální aktivitu proti gramnegativním a grampozitivním bakteriálním patogenům včetně všech testovaných klinických kmenů MRSA (Echague, Hair et al. 2010). Očekáváme, že >85 % kožních abscesů (furunklů) bude infikováno MRSA (Demos, McLeod et al. 2012). Tobramycin je navíc nevstřebatelné antibiotikum a je tak vynikající volbou pro dosažení lokální antimikrobiální aktivity s minimálním rizikem systémových vedlejších účinků, a proto je nejběžnějším antibiotickým kostním cementem.

Těsnění rány TheraGauze/tobramycin bude umístěno po incizi a drenáži abscesu a odstraněno v den 3 (± 1) následné návštěvy na oddělení urgentního příjmu. TheraGauze/tobramycin se do rány umístí pouze jednou.

Metody:

Studijní populace:

Subjekty z regionu Hampton Roads v jihovýchodní Virginii budou rekrutovány z místa nemocničního pohotovostního oddělení, kde pracují lékaři EVMS ve Všeobecné nemocnici Sentara Norfolk.

Velikost studie:

Očekáváme screening 200 pacientů, abychom zapsali a randomizovali 100 subjektů. Subjekty budou náhodně rozděleny 2:1 na TheraGauze+tobramycin nebo jodoformní knot/prostý bavlněný knot, v daném pořadí. Předpokládáme, že studii dokončí 50 účastníků. 50% míra zadržování je typická pro populace pohotovostních oddělení.

Nábor a udržení:

Subjekty, které se dostaví na oddělení urgentního příjmu pro péči o kožní absces vyžadující incizi a drenáž, budou osloveny místními koordinátory studie, aby se zapsali. Po splnění kritérií způsobilosti a ochoty účastnit se subjekty/LAR poskytnou informovaný souhlas. Od subjektu bude získáno vydání lékařských informací, aby bylo možné shromáždit údaje o výsledcích související s dalšími neplánovanými návštěvami nebo nežádoucími příhodami, o které je postaráno mimo prostředí pohotovostního oddělení.

Účast žen a menšin:

Dospělí do 65 let budou zapsáni bez ohledu na pohlaví a menšinový status, pokud mluví plynně anglicky.

Randomizace:

Bude přiděleno identifikační číslo studijního předmětu. Subjekty pak budou postupně randomizovány do jednoho ze dvou léčebných ramen po zařazení v poměru 2:1 pomocí připraveného seznamu.

Studijní léčba

Návštěva 1 – Den 1:

• Od subjektu bude získán informovaný souhlas.
• Kontrola kritérií způsobilosti (zahrnutí/vyloučení)
• Randomizace do léčebného ramene
• Budou shromážděny kontaktní údaje, které zahrnují telefonní číslo (čísla), adresu, poskytovatele primární péče.
• Ošetření a propuštění s pokyny k návratu na ED k přehodnocení v rámci běžné péče. Typické schéma je, že se pacienti vrátí na ED 2 dny po počáteční péči o ránu (3. den studie ±1).

Při této návštěvě budou shromážděny a zaznamenány následující informace na tištěném formuláři hlášení případu.

• Identifikační číslo subjektu
• Demografie
• Zdravotní historie
• Charakteristika symptomů a historie
• Charakteristika abscesu
• Informace o postupu
• Laboratorní vyšetření – Podle standardní klinické péče bude obsah abscesu odeslán na rutinní Gramovo barvení, bakteriální kultivaci a testování citlivosti.
• Pokud má pacient dostat jodoformový knot/prostý bavlněný knot, pak bude mít poskytovatel péče možnost předepsat p.o. antibiotika, jak se často v těchto klinických podmínkách dělá.

Návštěva 2 – den 3 ±1: (ED)

Bude vyhodnocen stav poranění subjektů. Budou shromažďovány následující informace:

• Otázky ohledně infekce
• Bakteriální zátěž v spodině rány - Kultivace rány prováděná pomocí kvantitativních metod kultivace spodiny rány (Gardner, Frantz et al. 2006).
• Hodnocení rány
• Naplánujte následnou návštěvu v EVMS Clinical Research Unit za 5 ± 1 den

Návštěva 3 – den 7 ± 1: (jednotka klinického výzkumu EVMS):

Sledujte stav zranění subjektů. Budou shromažďovány následující informace:

• Otázky ohledně infekce
• Hodnocení rány

Plán statistické analýzy Data budou analyzována pomocí softwaru SAS 9.4. Všechny statistické testy budou oboustranné s hladinou významnosti 0,05. Pacienti, kteří odstoupí během léčby, budou zahrnuti do analýzy dat pro každý časový bod před vysazením. Základní a následná měření bezpečnosti, snášenlivosti, počtu patogenních bakterií, perzistence nebo zhoršení infekce v ráně a hrubých účinků na rychlost hojení rány budou shrnuty pomocí deskriptivních statistik, jako je průměr, medián, směrodatná odchylka, mezikvartilní rozmezí, frekvence a případně procento. Posouzení normality pro spojité proměnné bude dokončeno pomocí Shapiro-Wilkových testů a grafů stonků a listů.

Testy ekvivalence mezi skupinami léčenými TheraGauze + tobramycin a standardním balením s jodoformním knotem stanoví statistickou významnost, pokud oboustranný 90% interval spolehlivosti pro rozdíl spadá do limitů (-δ, δ), kde δ je rozpětí klinicky akceptované rozdíl. Tato analýza určí, zda jsou výsledky ekvivalentní mezi skupinami léčenými TheraGauze + tobramycin a standardním balením jodoformního knotu.

Ochrana lidských subjektů:

Tento výzkum zahrnuje nábor, zápis a řízení lidských subjektů účastnících se výzkumu. Studují se dospělí do věku 65 let v době zápisu, protože dospělí běžně trpí kožními abscesy. Dohled nad studií ze strany zkoušejících zajistí soulad se všemi regulačními požadavky na schválení Institucionální revizní radou před zahájením studie a získá každoroční opětovné schválení pro studijní aktivity.

Potenciální rizika a přínosy pro subjekty a postupy ke zmírnění rizik:

• Fyzikální/lékařské

  o Závažné/nežádoucí události – budou hlášeny EVMS IRB

• Důvěrnost/PHI o Všechny PHI budou uchovávány v zašifrovaném a heslem chráněném elektronickém souboru.

POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI Subjekty musí vidět lékař nebo vhodně vyškolený zdravotnický pracovník při každé studijní návštěvě a hodnocení musí být zdokumentováno.

Nežádoucí příhody. AE je jakákoliv neobvyklá lékařská událost u subjektu klinického hodnocení, kterému je podáván farmaceutický produkt a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně například abnormálního laboratorního nálezu), příznak nebo onemocnění dočasně spojené s užíváním léčivého přípravku, ať už se považuje za související s léčivým přípravkem či nikoli.

Posouzení příčinné souvislosti. Pro všechny AE poskytne PI hodnocení kauzálního vztahu ke studovanému léku. Kauzální vztah musí být posouzen odpovědí na následující otázku: Existuje rozumná možnost, že studovaný lék způsobil událost?

Nežádoucí reakce. AE hodnocená jako pravděpodobně mající kauzální vztah s intervencí (tj. TheraGauze/tobramycin). Konkrétně se zaměřením na lokálně toxické nežádoucí reakce vyhodnotíme zvyšující se zarudnutí, zvyšující se bolest nebo novou vyrážku v místě sbalené rány. Zvyšující se bolest nebo zarudnutí může být způsobeno progresí infekce (celulitida/absces) nebo lokální toxicitou nebo reakcí na tobramycin v balení TheraGauze/tobramycin. To posoudí vyšetřovatel. Zvyšující se purulentní drenáž nebo identifikace nových oblastí fluktuace vyžadující další incizi a drenážní postup budou hodnoceny spíše jako progrese infekce než jako důkaz lokální toxicity nebo reakce na tobramycin.

Hodnocení závažnosti. PI musí poskytnout hodnocení závažnosti každého AE zaznamenáním hodnocení závažnosti, které bude hodnoceno, jak je popsáno níže. Závažnost, která je popisem intenzity projevu AE, je odlišná od závažnosti, která implikuje výsledek subjektu nebo léčebné opatření požadované AE spojené s ohrožením života nebo funkčnosti.

Pokyny pro hodnocení závažnosti nežádoucích účinků Mírné. Menší povědomí o známkách nebo symptomech, které jsou snadno tolerovány bez specifického lékařského zásahu. Mírný. Nepohodlí, které narušuje běžné činnosti a může vyžadovat minimální zásah.

Těžké. Významné známky nebo příznaky, které jsou neschopné pracovat nebo vykonávat rutinní činnosti a/nebo které vyžadují lékařskou intervenci.

Závažné nežádoucí příhody. SAE je jakákoli neobvyklá lékařská událost, která při jakékoli dávce: je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci pacienta nebo prodloužení stávající hospitalizace, vede k trvalé nebo významné invaliditě/neschopnosti. Důležité zdravotní události mohou být považovány za závažné, pokud na základě příslušného lékařského úsudku mohou ohrozit subjekt a mohou vyžadovat lékařský nebo chirurgický zákrok, aby se předešlo jednomu z následků uvedených v této definici. Pokud se objeví závažná a neočekávaná AE, pro kterou existují důkazy naznačující kauzální vztah mezi lékem a událostí, událost musí být hlášena jako závažné a neočekávané podezření na nežádoucí reakci. SAE bude nahlášena místní IRB a FDA do 5 kalendářních dnů.

Pravidla zastavení. Nežádoucí reakce, včetně nežádoucích reakcí s lokální toxicitou nebo SAE, povedou k okamžitému návratu do SNGH ED k posouzení a odstranění obalu na rány TheraGauze/tobramycin. Zkoušející posoudí potřebu léčby nežádoucí reakce nebo SAE a je-li to nutné, podle potřeby buď léčbu nebo léčbu odešle. Subjekt bude pokračovat v plánovaném sledování: 3. den návštěva na ED, 6. den telefonické sledování a 7. den návštěva v EVMS klinické výzkumné jednotce.