Studie o novorozencích se žlutou barvou kůže (studie novorozenecké žloutenky)

POSTUPY V TĚHOTENSTVÍ

Během první návštěvy předporodní péče bude matce proveden těhotenský datovací ultrazvuk, aby se určil přesný gestační věk. Během všech návštěv předporodní péče budou v rámci standardní porodnické péče shromažďovány informace o matce:

• Etnická příslušnost
• Stáří

• Zdravotní historie

  • Krevní transfuze v historii
  • Chronická onemocnění

• Porodnická anamnéza

  • Parita a gravida
  • Předchozí úmrtí novorozenců a důvod úmrtí
  • Předchozí předčasný porod
  • Předchozí dítě s neonatální hyperbilirubinémií

• Těhotenství

  • Gestační seznamovací ultrazvuk
  • Porodnické problémy
  • Malárie a epizody morbidity během těhotenství
  • BMI, MUAC a přibývání na váze

  • Laboratorní výsledky

    • Stav hepatitidy B*
    • HIV status*
    • Sérologie syfilis*
    • Stav G6PD
    • Hemoglobinopatie
    • krevní skupina ABO
    • Krevní skupina Rhesus D

Testování na STD a HIV je rutinní praxí na klinikách SMRU. Před screeningem je vyžadováno povolení od matky. V případě pozitivního HIV testu je k dispozici doživotní antiretrovirová trojkombinace.

Abychom zhodnotili znalosti a přesvědčení matek o novorozenecké žloutence, provedeme krátký dotazník. Tento dotazník pomůže studijnímu týmu posoudit úroveň znalostí a mylných představ o novorozenecké hyperbilirubinémii. Studijní tým se také zeptá subjektů na použití naftalen obsahujících kuličky proti molům a vysvětlí jim nebezpečí v případě, že dítě subjektu bude mít deficit G6PD.

POSTUPY PŘI NAROZENÍ

Způsobilost:

Při narození bude novorozenec vyloučen, pokud je gestační věk < 28 týdnů.

Dotazník:

Podrobné údaje o dodávce budou shromažďovány:

• Trvání ruptury mateřské membrány před porodem
• Způsob doručení
• Přítomnost mateřské horečky při porodu a užívání antibiotik
• Použití oxytocinu
• Komplikace

• Gestační věk

  • Potvrzeno ultrazvukem, pokud je přítomno < 24 týdnů (CRL < 14 týdnů, HC 14-23+6) nebo v případě pozdního ultrazvuku stanoveno Dubowitzovým hodnocením gestačního věku (prováděno 6-72 hodin po porodu)
• Apgar skóre a potřeba resuscitace
• Rod

Laboratorní vyšetření:

Pupečníková krev bude odebrána pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno níže;

Krevní skupina ABO a Rhesus D 0,1 ml., fluorescenční test G6PD 0,005 ml., spektrofotometrický test G6PD 0,05 ml., průtoková cytometrická analýza G6PD 0,05 ml., Coombův test (Přímý antiglobulinový test) 3 ml., Albumin 3 ml., Genotypizace ( G6PD, SAO, mutace UGT1A1) 2 ml.,

Celkový objem 8,205 ml (z praktických důvodů odebereme 9 ml.)

Klinické hodnocení:

Zjistí se porodní váha, délka a obvod hlavy. Složení těla bude měřeno pomocí air-displacement pletysmografie (PeaPod). Fyzikální vyšetření novorozence (včetně vitálních funkcí) bude provedeno během prvních 24 hodin jako součást běžné neonatální péče:

Pozorování:

• barva pleti (bledá/cyanotická/žloutenka/normální),
• vyrážka
• popis přední fontanely (zvednutá/normální/stlačená),
• modřina na těle: umístění

• otok na hlavě

  • Budou měřeny 2 průměry
  • otok procházející stehy pokožky hlavy
  • diagnóza: caput succedaneum, cefalhematom nebo subgaleální krvácení
• abnormalita obličeje
• abnormalita patra, úst
• abnormality končetin, prstů na rukou nebo nohou

Kardiovaskulární vyšetření: srdeční frekvence (za minutu), srdeční ozvy, stehenní pulsy

Respirační vyšetření: dechová frekvence (za minutu), zvuky plic, známky dechové tísně (natažení hrudníku/rozšíření nosu/houpání hlavy)

Vyšetření břicha: břišní masa, zvětšená játra nebo slezina, genitálie, řitní otvor

Neurologické vyšetření: svalový tonus, pohyb končetin, červený reflex oka

POSTUPY PŘI NÁSLEDNÉM NÁSLEDU NOVOZENCE V prvním týdnu po porodu jsou čtyři okamžiky, kdy bude novorozenec vyšetřen. Bude to 24 hodin [rozsah 22–26 hodin], 48 hodin [rozsah 36–60 hodin], 84 hodin [rozsah 70–96 hodin] a v den 6 [rozsah 5–8 hodin]. Po tomto týdnu bude matka požádána, aby se vrátila na týdenní sledování až do věku jednoho měsíce. Ve věku jednoho měsíce se složení těla změří pomocí PeaPod.

Dotazník:

Matce budou položeny otázky:

Prvních 24 hodin po doručení:

• Věk (v hodinách) zahájení krmení

• Krmení:

  • Jak je dítě krmeno (výlučné mateřské mléko, doplňkové nebo smíšené krmení)
  • Pokud jde o přikrmování, jaký je pro to důvod?
  • Saje miminko dobře?
• Užívání léků nebo bylinných léků matkou během prvních 24 hodin
• Použití rostlinných přípravků pro novorozence
• Věk (v hodinách) při průchodu první stolice a moči
• Použití naftalenových kuliček pro uložení kojeneckého oblečení

Při každém sledování se matce budou otázky týkající se krmení opakovat.

Laboratorní vyšetření:

Během každého novorozeneckého sledování až do návštěvy v den 6 [rozsah dne 5-8] bude měřen SBR a hematokrit. Výsledek SBR se vynese podle věku do grafu léčby žloutenky specifického pro gestační věk a určí se potřeba fototerapie nebo intenzivnějšího sledování. Během týdenního sledování po dosažení věku 8 dnů bude v případě viditelné žloutenky měřen pouze SBR a hematokrit. Ve věku jednoho měsíce se změří hematokrit pro screening anémie a zopakuje se fluorescenční test G6PD, jak je uvedeno níže.

Sérový bilirubin 0,05 ml. x 5, hematokrit 0,05 ml. x 5, fluorescenční test G6PD 0,005 ml.

Celkem 0,205 ml.

Klinické hodnocení:

Při každé návštěvě bude provedeno fyzické vyšetření (včetně vitálních funkcí) a bude změřena váha. Bude vypočítán úbytek nebo přírůstek hmotnosti, a pokud dojde k úbytku hmotnosti ≥ 10 %, bude novorozenec pečlivě vyšetřen na jakoukoli základní příčinu tohoto úbytku hmotnosti a bude zahájena doplňková výživa (odsáté mateřské mléko nebo sušené mléko).

POSTUPY PŘI DODÁVÁNÍ MIMO SMRU

V případě porodu na jiné klinice nebo doma, ale matka a novorozenec navštíví kliniku SMRU během prvních 48 hodin po porodu, může být novorozenec přesto zařazen do studie.

Pokud se novorozenec narodí mimo SMRU a nenavštíví kliniku do 48 hodin po porodu, ale projeví se novorozeneckou hyperbilirubinémií v prvních 8 dnech života, může být do studie zařazen i tento novorozenec. Protože nebyla odebrána pupečníková krev, bude proveden omezený soubor laboratorních vyšetření, jak je popsáno níže;.

Krevní skupina ABO a Rhesus D 0,075 ml., fluorescenční test G6PD 0,005 ml, spektrofotometrický test G6PD 0,05 ml, průtoková cytometrická analýza G6PD 0,05 ml, sérový bilirubin 0,05 ml, hematokrit 0,05 ml, genotypizace 2

Celkový objem 2,23 ml.

POSTUPY BĚHEM NÁSLEDUJÍCÍHO KOJEENCE

Sledování kojenců bude probíhat každý měsíc až do věku 12 měsíců.

Dotazník:

Při každé návštěvě bude matka dotázána na postupy krmení a po 6. měsíci věku na neurologické vývojové milníky.

Laboratorní vyšetření:

Vzhledem k problémům s anémií v této populaci (uvádí se, že 50 % kojenců má ve věku 6 měsíců hematokrit < 33 %; osobní komunikace Dr. Rose McGready) bude hematokrit měřen měsíčně píchnutím do prstu a v případě potřeby bude léčena anémie. Ve věku jednoho roku se provede test stolice na parazitologický screening a dítě bude v případě potřeby ošetřeno. Nakonec ve věku jednoho roku bude dítě vyšetřeno na hemoglobinopatii kvůli rozporuplným zprávám o souvislosti mezi novorozeneckou hyperbilirubinémií a hemoglobinopatií, jak je uvedeno níže:

Hematokrit 0,05 ml. x11, typizace hemoglobinu 3 ml.

Celkový objem 3,55 ml.

Klinické hodnocení:

Při každé návštěvě bude provedeno fyzické vyšetření (včetně vitálních funkcí) a bude změřena váha. Ve věku 2 a 3 měsíců se změří složení těla pomocí PeaPod. Ve 3, 6, 9 a 12 měsících se změří délka a obvod hlavy.

Ve věku 3, 6 měsíců a 12 měsíců bude dítě hodnoceno pomocí Shoklo Developmental Test 53 a výsledky porovnány s věkově specifickými normami pro tuto populaci.

Referenční číslo sponzora a grantu: Tento výzkum byl zcela nebo částečně financován společností Wellcome Trust [grant 220211]. Pro účely otevřeného přístupu autoři použili veřejnou autorská práva CC BY na jakoukoli autorem přijatou verzi rukopisu vyplývající z tohoto příspěvku. LT byla podpořena grantem PhD od „The Belgian Kids Fund for Pediatric Research:2017-2018“.

Shrnutí výsledků:

Populační rizika novorozenecké hyperbilirubinemie (NH) se liší. Znalost místních rizik umožňuje zásahy, které mohou snížit podíl, který se stává závažným. Mezi lednem 2015 a květnem 2016, v prostředí s omezenými zdroji na thajsko-myanmarské hranici, byli novorozenci z 28. týdne těhotenství zapsáni do potenciální kohorty narození. Každý novorozenec měl měření celkového sérového bilirubinu: plánované (24, 48, 72 a 144 hodin života) a klinicky indikované; a týdenní sledování do 1 měsíce věku. Rizikové faktory pro rozvoj NH byly hodnoceny pomocí Coxova proporcionálního smíšeného modelu rizika. Z 1710 novorozenců se u 22 % (376) vyvinula NH (83 % předčasně narozených, 19 % donošených). Všichni novorozenci narození do 35 týdnů, čtyři z pěti narození ve 35-37 týdnech a tři z dvaceti narození >38 týdnů měli NH, což dává celkovou incidenci 249 na 1000 živě narozených [95% CI 225, 403]. Mortalita na akutní bilirubinovou encefalopatii byla 10 % (2/20) z 5,3 % (20/376), kteří dosáhli prahu těžké NH. Jedna čtvrtina (26,3 %) NH se vyskytla během 24 hodin. Nástup NH se měnil v závislosti na gestačním věku: při mediánu [IQR] 24 hodin [24, 30] u novorozenců narozených 37 týdnů nebo předčasně vs 59 hodin [48, 84] u novorozenců narozených > 38 týdnů. Rizikové faktory pro NH v prvním týdnu života nezávisle na gestačním věku byly: neonatální deficit G6PD, porodní modřiny, etnikum Sgaw Karen, primigravidae, preeklampsie a prodloužená ruptura blan. Genetický dopad deficitu G6PD na NH byl částečně interpretován pomocí fluorescenčního spotového testu a pokračují další genotypizační práce. Riziko NH u uprchlíků ze Sgaw Karen může být mezinárodně přehlíženo, protože jsou s největší pravděpodobností v zemích přesídlení považováni za Barmánce. Vzhledem k vysokým hladinám patologické žloutenky v prvních 24 hodinách a celkové vysoké zátěži NH byly implementovány změny guidelines včetně preventivní PT pro všechny novorozence <35 týdnů a pro ty 35-37 týdnů s rizikovými faktory.

FST byla provedena na 1521 vzorcích pupečníkové krve. Kontrola kvality a genotypizace odhalily 10 chybných diagnóz. Po kontrole kvality mělo 10,7 % mužů (84/786) a 1,2 % žen (9/735) při narození fenotypový deficit G6PD. FST opakovaná ve věku jednoho měsíce nebo později diagnostikovala 8 dalších dětí s deficitem G6PD, kteří byli při narození fenotypově normální.

Nižší gestační věk (<38 týdnů), mutace v genech kódujících glukózo-6-fosfátdehydrogenázu (G6PD) a uridin-50-difosfo-glukuronosyltransferázu (UGT) 1A1 byly identifikovány jako hlavní nezávislé rizikové faktory pro NH v prvním týdnu a pro prodlouženou žloutenku v prvním měsíci života. Populační připisovaná rizika (PAR %) byla 61,7 % pro nižší gestační věk, 22,9 % pro hemi nebo homozygotní a 9,9 % pro heterozygotní deficit G6PD v daném pořadí a 6,3 % pro homozygotnost UGT1A1*6. U novorozenců s odhadovaným gestačním věkem ≤ 38 týdnů přispěly mutace G6PD k PAR 38,1 % a 23,6 % pro „časnou“ (≤ 48 hodin) a „pozdní“ (49-168 hodin) NH. Pro pozdní NH byla PAR pro homozygotnost UGT1A1*6 7,7 %. Nadváha matky byla také významným rizikovým faktorem pro „časnou“ NH, zatímco mateřské mutace na genu beta-globinu, prodloužená ruptura blan, velké hematomy a neonatální sepse byly rizikovými faktory pro „pozdní“ NH. Pro prodlouženou žloutenku během prvního měsíce života byly významnými rizikovými faktory mutace G6PD a mutace UGT1A1*6 spolu s nižším gestačním věkem při narození a přítomností hematomu.

Závěry:

V tomto prostředí s omezenými zdroji se specializovanou jednotkou péče o děti, ale bez intenzivní péče ani včasného přístupu k výměnné transfuzi, tato epidemiologická studie identifikovala vysokou prevalenci NH, u 1 ze 4 se vyvine do 24 hodin života. Aktivní screening pravděpodobně snížil incidenci závažných případů, ale mortalita v důsledku encefalopatie byla stále 1 z 10, což je pravděpodobně podhodnocené. Směrnice byly upraveny s cílem včasné identifikace a léčby NH a adekvátního sledování pacientů s rizikem pozdní NH. Sgaw Karen mají nejvyšší riziko NH podle etnického původu, ale jsou mezinárodně známí jako barmští uprchlíci. Zvýšené riziko NH u novorozenců identifikovaných jako deficitní G6PD fluorescenčním bodovým testem s největší pravděpodobností podceňuje riziko u novorozenců a další výzkum to v současné době hodnotí. Tato studie ukazuje, že mortalitu a potenciálně ochromující morbiditu na těžkou NH lze zvládnout v prostředí s omezenými zdroji, které může poskytnout screening na TSB a nabídnout fototerapii na základě pokynů.

Tato studie ukazuje nedostatky G6PD FST v novorozeneckém rutinním screeningu a zdůrazňuje význam školení a kontroly kvality.

U této populace k vysokému riziku NH významně přispívají genetické faktory. Diagnostické nástroje pro kvantitativní identifikaci deficitu G6PD při narození by usnadnily včasné rozpoznání vysoce rizikových případů.