Studio sui neonati con pelle gialla (studio sull'ittero neonatale)

PROCEDURE DURANTE LA GRAVIDANZA

Durante la prima visita di assistenza prenatale la madre avrà un'ecografia di datazione gestazionale per determinare l'esatta età gestazionale. Durante tutte le visite di assistenza prenatale verranno raccolte informazioni sulla madre come parte delle cure ostetriche standard:

• Etnia
• Età

• Storia medica

  • La trasfusione di sangue nella storia
  • Malattie croniche

• Storia ostetrica

  • Parità e gravida
  • Precedenti morti neonatali e motivo della morte
  • Pregresso parto prematuro
  • Figlio precedente con iperbilirubinemia neonatale

• Gravidanza

  • Ecografia di datazione gestazionale
  • Problemi ostetrici
  • Episodi di malaria e di morbilità durante la gravidanza
  • BMI, MUAC e aumento di peso

  • Risultati di laboratorio

    • Stato dell'epatite B*
    • Stato dell'HIV*
    • Sifilide sierologica*
    • Stato G6PD
    • Emoglobinopatia
    • Gruppo sanguigno ABO
    • Gruppo sanguigno Rhesus D

Il test per le malattie sessualmente trasmissibili e l'HIV è una pratica di routine presso le cliniche SMRU. Prima dello screening viene richiesto il permesso alla madre. In caso di test HIV positivo è disponibile una triplice terapia antiretrovirale a vita.

Per valutare le conoscenze e le convinzioni sull'ittero neonatale tra le madri eseguiremo un breve questionario. Questo questionario aiuterà il team di studio a valutare il livello di conoscenza e le credenze errate sull'iperbilirubinemia neonatale. Il team di studio chiederà inoltre ai soggetti informazioni sull'uso di naftalene contenenti naftalene e spiegherà loro il pericolo nel caso in cui il bambino del soggetto sia carente di G6PD.

PROCEDURE ALLA NASCITA

Eleggibilità:

Alla nascita il neonato sarà escluso se l'età gestazionale è < 28 settimane.

Questionario:

I dati dettagliati sulla consegna saranno raccolti:

• Durata della rottura della membrana materna prima del parto
• Modalità di spedizione
• Presenza di febbre materna in travaglio e uso di antibiotici
• Uso di ossitocina
• Complicazioni

• Età gestazionale

  • Confermato dall'ecografia se presenta < 24 settimane (CRL < 14 settimane, HC 14-23+6) o, in caso di ecografia tardiva, determinata con la valutazione dell'età gestazionale di Dubowitz (eseguita 6-72 ore dopo la nascita)
• Punteggio di Apgar e necessità di rianimazione
• Genere

Indagini di laboratorio:

Il sangue del cordone ombelicale sarà ottenuto per le indagini di laboratorio come di seguito;

Gruppo sanguigno ABO e Rhesus D 0,1 ml., Test fluorescente G6PD 0,005 ml., Saggio spettrofotometrico G6PD 0,05 ml., Saggio citometrico a flusso G6PD 0,05 ml., Test di Coomb (Test diretto dell'antiglobulina) 3 ml., Albumina 3 ml., Genotipizzazione ( mutazioni G6PD, SAO, UGT1A1) 2 ml.,

Volume totale 8.205 ml (Per ragioni pratiche prenderemo 9 ml.)

Valutazione clinica:

Saranno determinati il ​​peso alla nascita, la lunghezza e la circonferenza della testa. La composizione corporea sarà misurata mediante pletismografia a spostamento d'aria (PeaPod). Un esame fisico del neonato (compresi i segni vitali) verrà eseguito entro le prime 24 ore, come parte della normale assistenza neonatale:

Osservazioni:

• colore della pelle (pallido/cianotico/ittero/normale),
• eruzione cutanea
• descrizione della fontanella anteriore (sollevata/normale/depressa),
• lividi sul corpo: posizione

• gonfiore sulla testa

  • Verranno misurati 2 diametri
  • gonfiore che attraversa le suture del cuoio capelluto
  • diagnosticare: caput succedaneum, cefalematoma o emorragia subgaleale
• anomalia del volto
• anormalità del palato, della bocca
• anormalità di arti, dita delle mani o dei piedi

Esame cardiovascolare: frequenza cardiaca (al minuto), suoni cardiaci, polsi femorali

Esame respiratorio: frequenza respiratoria (al minuto), suoni polmonari, segni di distress respiratorio (ritiro del torace/apertura nasale/oscillazione della testa)

Esame addominale: massa addominale, fegato o milza ingrossati, genitali, ano

Esame neurologico: tono muscolare, movimento degli arti, riflesso rosso oculare

PROCEDURE DURANTE IL FOLLOW-UP NEONATALE Nella prima settimana dopo la nascita ci sono quattro momenti in cui il neonato verrà valutato. Questo sarà di 24 ore [intervallo 22-26 ore], 48 ore [intervallo 36-60 ore], 84 ore [intervallo 70-96 ore] e il giorno 6 [intervallo giorno 5-8]. Dopo questa settimana alla madre verrà chiesto di tornare per il follow-up settimanale fino all'età di un mese. A un mese di età verrà misurata la composizione corporea utilizzando PeaPod.

Questionario:

Alla madre verranno poste domande:

Prime 24 ore dopo la consegna:

• Età (in ore) di inizio dell'alimentazione

• Alimentazione:

  • Come viene nutrito il bambino (latte materno esclusivo, alimentazione supplementare o mista)
  • Se l'alimentazione supplementare, qual è la ragione di ciò?
  • Il bambino succhia bene?
• Uso di droghe o fitoterapia da parte della madre nelle prime 24 ore
• Uso di preparati erboristici per il neonato
• Età (in ore) al passaggio delle prime feci e urine
• Uso di palline di naftalene per la conservazione di vestiti per bambini

Durante ogni follow-up la mamma ripeterà le domande sull'alimentazione.

Indagini di laboratorio:

Durante ogni follow-up neonatale fino alla visita del giorno 6 [range giorno 5-8], verranno misurati SBR ed ematocrito. Il risultato SBR verrà tracciato, per età, su un grafico del trattamento dell'ittero specifico per l'età gestazionale e verrà determinata la necessità di fototerapia o di un follow-up più intenso. Durante il follow-up settimanale dopo l'età di 8 giorni, verranno misurati solo un SBR e un ematocrito in caso di ittero visibile. All'età di un mese, verrà misurato un ematocrito per lo screening dell'anemia e verrà ripetuto il test fluorescente G6PD come di seguito.

Bilirubina sierica 0,05 ml. x 5, ematocrito 0,05 ml. x 5, test fluorescente G6PD 0,005 ml.

Totale 0,205 ml.

Valutazione clinica:

Ad ogni visita verrà eseguito un esame fisico (compresi i segni vitali) e verrà misurato il peso. Verrà calcolata la perdita o l'aumento di peso e se c'è una perdita di peso ≥ 10%, il neonato verrà esaminato attentamente per qualsiasi causa alla base di questa perdita di peso e verrà avviata l'alimentazione supplementare (latte materno espresso o latte in polvere).

PROCEDURE PER LA CONSEGNA FUORI SMRU

In caso di parto in un'altra clinica oa casa, ma la madre e il neonato visitano una clinica SMRU entro le prime 48 ore dopo il parto, il neonato può comunque essere incluso nello studio.

Se un neonato nasce al di fuori della SMRU e non si reca in clinica entro 48 ore dal parto, ma presenta iperbilirubinemia neonatale nei primi 8 giorni di vita, anche questo neonato può essere incluso nello studio. Poiché non è stato prelevato sangue del cordone ombelicale, verrà eseguita una serie limitata di indagini di laboratorio, come descritto di seguito;.

Gruppo sanguigno ABO e Rhesus D 0,075 ml., test fluorescente G6PD 0,005 ml., saggio spettrofotometrico G6PD 0,05 ml., saggio citometrico a flusso G6PD 0,05 ml., bilirubina sierica 0,05 ml., ematocrito 0,05 ml., genotipizzazione 2 ml.,

Volume totale 2,23 ml.

PROCEDURE DURANTE IL FOLLOW-UP NEONATO

Il follow-up infantile avrà luogo ogni mese fino all'età di 12 mesi.

Questionario:

Ad ogni visita alla madre verranno poste domande sulle pratiche di alimentazione e dopo l'età di 6 mesi sulle pietre miliari dello sviluppo neurologico.

Indagini di laboratorio:

A causa dei problemi di anemia in questa popolazione (il 50% dei bambini riporta un ematocrito < 33% all'età di 6 mesi; comunicazione personale Dr. Rose McGready) l'ematocrito sarà misurato mensilmente, mediante puntura del dito, e l'anemia sarà trattata se necessario. All'età di un anno verrà eseguito un test delle feci per lo screening parassitologico e il bambino verrà trattato se necessario. Infine, a un anno di età, il bambino verrà sottoposto a screening per l'emoglobinopatia a causa di rapporti contraddittori sull'associazione tra iperbilirubinemia neonatale ed emoglobinopatia come di seguito:

Ematocrito 0,05 ml. x11, Emoglobina tipizzazione 3 ml.

Volume totale 3,55 ml.

Valutazione clinica:

Ad ogni visita verrà eseguito un esame fisico (compresi i segni vitali) e verrà misurato il peso. All'età di 2 e 3 mesi verrà misurata una composizione corporea utilizzando PeaPod. A 3, 6, 9 e 12 mesi verrà misurata la lunghezza e la circonferenza cranica.

All'età di 3, 6 mesi e 12 mesi il bambino verrà valutato con lo Shoklo Developmental Test 53 e i risultati verranno confrontati con le norme specifiche per età sviluppate per questa popolazione.

Numero di riferimento del finanziatore e della sovvenzione: questa ricerca è stata finanziata interamente o in parte dal Wellcome Trust [concessione 220211]. Ai fini dell'accesso aperto, gli autori hanno applicato una licenza di copyright pubblico CC BY a qualsiasi versione manoscritta accettata dall'autore derivante da questa presentazione. LT è stato sostenuto da una borsa di dottorato di ricerca da "The Belgian Kids Fund for Pediatric Research:2017-2018".

Sintesi dei risultati:

I rischi di popolazione per l'iperbilirubinemia neonatale (NH) variano. La conoscenza dei rischi locali consente interventi che possono ridurne la proporzione diventando grave. Tra gennaio 2015 e maggio 2016, in un ambiente con risorse limitate al confine tra Thailandia e Myanmar, i neonati di 28 settimane di gestazione sono stati arruolati in una futura coorte di nascita. Ogni neonato aveva misurazioni della bilirubina sierica totale: programmate (24, 48, 72 e 144 ore di vita) e clinicamente indicate; e follow-up settimanale fino a 1 mese di età. I fattori di rischio per lo sviluppo di NH sono stati valutati utilizzando il modello misto di rischio proporzionale di Cox. Dei 1710 neonati, il 22% (376) ha sviluppato NH (83% pretermine, 19% a termine). Tutti i neonati nati <35 settimane, quattro su cinque nati tra 35 e 37 settimane e tre su venti nati > 38 settimane avevano NH, con un'incidenza complessiva di 249 per 1000 nati vivi [IC 95% 225, 403]. La mortalità per encefalopatia acuta da bilirubina è stata del 10% (2/20) tra il 5,3% (20/376) che ha raggiunto la soglia di NH grave. Un quarto (26,3%) di NH si è verificato entro 24 ore. L'insorgenza di NH variava con l'età gestazionale: a una mediana [IQR] di 24 ore [24, 30] per i neonati nati a 37 settimane o prematuramente rispetto a 59 ore [48, 84] per i neonati nati > 38 settimane. I fattori di rischio per NH nella prima settimana di vita indipendentemente dall'età gestazionale erano: deficit neonatale di G6PD, lividi alla nascita, etnia Sgaw Karen, primigravidae, pre-eclampsia e rottura prolungata delle membrane. L'impatto genetico del deficit di G6PD sull'NH è stato parzialmente interpretato utilizzando lo spot test fluorescente e sono in corso ulteriori lavori di genotipizzazione. Il rischio di NH nei rifugiati di Sgaw Karen può essere trascurato a livello internazionale poiché molto probabilmente sono considerati birmani nei paesi di reinsediamento. Dati gli alti livelli di ittero patologico nelle prime 24 ore e l'alto carico complessivo di NH, sono state implementate modifiche alle linee guida includendo il PT preventivo per tutti i neonati <35 settimane e per quelli di 35-37 settimane con fattori di rischio.

FST è stato eseguito su 1521 campioni di sangue del cordone ombelicale. Il controllo di qualità e la genotipizzazione hanno rivelato 10 diagnosi errate. Dopo il controllo di qualità, il 10,7% dei maschi (84/786) e l'1,2% delle femmine (9/735) erano fenotipicamente carenti di G6PD alla nascita. La FST ripetuta a un mese di età o successivamente ha diagnosticato altri 8 neonati con deficit di G6PD che erano fenotipicamente normali alla nascita.

Età gestazionale inferiore (<38 settimane), mutazioni nei geni che codificano la glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e l'uridina 50-difosfo-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 sono stati identificati come i principali fattori di rischio indipendenti per NH nella prima settimana e per ittero prolungato nel primo mese di vita. I rischi attribuibili alla popolazione (PAR%) erano rispettivamente del 61,7% per età gestazionale inferiore, del 22,9% per emi o omozigote e del 9,9% per deficit eterozigote di G6PD e del 6,3% per omozigosi UGT1A1*6. Nei neonati con un'età gestazionale stimata ≤38 settimane, le mutazioni G6PD hanno contribuito a PAR del 38,1% e del 23,6% rispettivamente per NH "precoce" (≤48 ore) e "tardiva" (49-168 ore). Per l'NH tardivo, il PAR per l'omozigosi UGT1A1*6 era del 7,7%. Anche l'eccesso di peso materno era un fattore di rischio significativo per l'NH "precoce", mentre le mutazioni materne sul gene della beta-globina, la rottura prolungata delle membrane, i grandi ematomi e la sepsi neonatale erano fattori di rischio per l'NH "tardiva". Per l'ittero prolungato durante il primo mese di vita, le mutazioni G6PD e la mutazione UGT1A1*6, insieme all'età gestazionale inferiore alla nascita e alla presenza di ematoma, erano fattori di rischio significativi.

Conclusioni:

In questo ambiente a risorse limitate con un'unità speciale dedicata alla cura del bambino ma senza terapia intensiva né accesso tempestivo all'exsanguinotrasfusione, questo studio epidemiologico ha identificato un'elevata prevalenza di NH, 1 su 4 che si sviluppa entro 24 ore di vita. Lo screening attivo probabilmente ha ridotto l'incidenza dei casi gravi, ma la mortalità dovuta all'encefalopatia era ancora di 1 su 10, e questa è probabilmente una sottostima. Le linee guida sono state modificate verso l'identificazione e il trattamento precoci di NH e un adeguato follow-up di quelli a rischio di NH tardiva. Gli Sgaw Karen hanno il più alto rischio di NH in base all'etnia, ma sono conosciuti a livello internazionale come rifugiati birmani. L'aumento del rischio di NH nei neonati identificati come carenti di G6PD mediante spot test fluorescente molto probabilmente sottovaluta il rischio nei neonati di sesso femminile e ulteriori ricerche lo stanno attualmente valutando. Questo studio dimostra che la mortalità e la morbilità potenzialmente paralizzante da NH grave possono essere gestite in un ambiente con risorse limitate che può fornire screening per TSB e offrire fototerapia basata su linee guida.

Questo studio mostra le carenze del G6PD FST nello screening di routine neonatale e sottolinea l'importanza della formazione e del controllo di qualità.

In questa popolazione, i fattori genetici contribuiscono notevolmente all'elevato rischio di NH. Gli strumenti diagnostici per identificare quantitativamente il deficit di G6PD alla nascita faciliterebbero il riconoscimento precoce dei casi ad alto rischio.