Studie på nyfödda bebisar med gul hudfärg (Neonatal gulsotstudie)

PROCEDURER UNDER GRAVIDITET

Under det första mödravårdsbesöket kommer mamman att ha en graviditetsdateringsultraljud för att fastställa den exakta graviditetsåldern. Under alla mödravårdsbesök kommer information om modern att samlas in som en del av standardförlossningsvården:

• Etnicitet
• Ålder

• Medicinsk historia

  • Blodtransfusion i historien
  • Kroniska sjukdomar

• Obstetrisk historia

  • Paritet och gravida
  • Tidigare neonatal dödsfall och dödsorsak
  • Tidigare förlossning
  • Tidigare barn med neonatal hyperbilirubinemi

• Graviditet

  • Gestational dating ultraljud
  • Obstetriska problem
  • Malaria och sjuklighetsepisoder under graviditeten
  • BMI, MUAC och viktökning

  • Laboratorieresultat

    • Hepatit B-status*
    • HIV-status*
    • Syfilis serologi*
    • G6PD-status
    • Hemoglobinopati
    • ABO blodgrupp
    • Rhesus D blodgrupp

Testning för STD och HIV är rutin på SMRU-mottagningarna. Innan screeningen begärs tillstånd från mamman. Livslång antiretroviral trippelterapi är tillgänglig vid ett positivt HIV-test.

För att bedöma kunskapen och övertygelsen om neonatal gulsot bland mammorna kommer vi att utföra ett kort frågeformulär. Detta frågeformulär kommer att hjälpa studieteamet att bedöma kunskapsnivån och misstroendet om neonatal hyperbilirubinemi. Studieteamet kommer också att fråga försökspersonerna om användningen av naftaleninnehållande malkulor och förklara faran i fall försökspersonens barn kommer att ha G6PD-brist.

PROCEDURER VID FÖDELSEN

Behörighet:

Vid födseln kommer den nyfödda att uteslutas om graviditetsåldern är < 28 veckor.

Frågeformulär:

Detaljerad information om leveransen kommer att samlas in:

• Varaktighet av moderns membranruptur före förlossningen
• Leveranssätt
• Närvaro av maternell feber under förlossningen och användning av antibiotika
• Användning av oxytocin
• Komplikationer

• Gestationsålder

  • Bekräftat med ultraljud om uppvisande < 24 veckor (CRL < 14 veckor, HC 14-23+6) eller, vid sent ultraljud, bestämt med Dubowitz graviditetsålderbedömning (utförs 6-72 timmar efter födseln)
• Apgar-poäng och behov av återupplivning
• Kön

Laboratorieundersökningar:

Navelsträngsblod kommer att erhållas för laboratorieundersökningar enligt nedan;

ABO och Rhesus D blodgrupp 0,1 ml., G6PD fluorescenstest 0,005 ml., G6PD spektrofotometrisk analys 0,05 ml., G6PD flödescytometrisk analys 0,05 ml., Coombs test (Direkt Antiglobulin Test) 3 ml., Albumin 3 ml. G6PD, SAO, UGT1A1 mutationer) 2 ml.,

Total volym 8.205 ml (Av praktiska skäl tar vi 9 ml.)

Klinisk bedömning:

Födelsevikt, längd och huvudomkrets kommer att bestämmas. Kroppssammansättningen kommer att mätas med hjälp av luftförskjutningspletysmografi (PeaPod). En nyfödd fysisk undersökning (inklusive vitala tecken) kommer att utföras inom de första 24 timmarna, som en del av normal neonatalvård:

Observationer:

• hudfärg (blek/cyanoserad/gulsot/normal),
• hudutslag
• beskrivning av främre fontanell (upphöjd/normal/deprimerad),
• blåmärken på kroppen: plats

• svullnad på huvudet

  • 2 diametrar kommer att mätas
  • svullnad som korsar hårbottensuturerna
  • diagnostisera: caput succedaneum, cefalhematom eller subgaleal blödning
• avvikelse i ansiktet
• onormal gom, mun
• abnormitet i lemmar, fingrar eller tår

Kardiovaskulär undersökning: hjärtfrekvens (per minut), hjärtljud, femorala pulser

Andningsundersökning: andningsfrekvens (per minut), lungljud, tecken på andnöd (indragning av bröstet/näsan/huvudet guppar)

Bukundersökning: bukmassa, förstorad lever eller mjälte, könsorgan, anus

Neurologisk undersökning: muskeltonus, förflyttning av lemmar, ögonröd reflex

PROCEDURER UNDER NEONATALUPPFÖLJNING Under den första veckan efter födseln finns det fyra ögonblick då den nyfödda ska bedömas. Detta kommer att vara 24 timmar [intervall 22-26 timmar], 48 timmar [intervall 36-60 timmar], 84 timmar [intervall 70-96 timmar] och på dag 6 [intervall dag 5-8]. Efter denna vecka kommer mamman att bli ombedd att komma tillbaka för veckouppföljning fram till en månads ålder. Vid en månads ålder kommer kroppssammansättningen att mätas med PeaPod.

Frågeformulär:

Mamman kommer att få frågor:

Första 24 timmarna efter leverans:

• Ålder (i timmar) efter påbörjad matning

• Matning:

  • Hur matas barnet (exklusiv bröstmjölk, tilläggs- eller blandad matning)
  • Om kompletterande utfodring, vad är orsaken till detta?
  • Suger barnet bra?
• Användning av droger eller örtmedicin av mamma under de första 24 timmarna
• Användning av växtbaserade preparat för nyfödda
• Ålder (i timmar) vid passage av första avföring och urin
• Användning av naftalenbollar för förvaring av babykläder

Under varje uppföljning kommer mamman att upprepa frågorna om matning.

Laboratorieundersökningar:

Under varje neonatal uppföljning fram till besöket dag 6 [intervall dag 5-8] kommer en SBR och hematokrit att mätas. SBR-resultatet kommer att plottas efter ålder på en graf för behandling av gulsot som är specifik för graviditetsåldern och behovet av fototerapi eller mer intensiv uppföljning kommer att fastställas. Vid veckouppföljning efter 8 dagars ålder kommer endast en SBR och hematokrit att mätas vid synlig gulsot. Vid en månads ålder kommer en hematokrit att mätas för anemiscreening och G6PD fluorescerande testet kommer att upprepas enligt nedan.

Serumbilirubin 0,05 ml. x 5, hematokrit 0,05 ml. x 5, G6PD fluorescenstest 0,005 ml.

Totalt 0,205 ml.

Klinisk bedömning:

En fysisk undersökning (inklusive vitala tecken) kommer att utföras vid varje besök och vikten kommer att mätas. Viktminskning eller -ökning kommer att beräknas och om det finns ≥ 10 % viktminskning kommer den nyfödda att granskas noggrant för eventuell underliggande orsak till denna viktminskning och kompletterande matning (uttryckt bröstmjölk eller pulvermjölk) kommer att påbörjas.

PROCEDURER VID LEVERANS UTANFÖR SMRU

Vid förlossning på annan klinik eller hemma, men modern och nyfödd besöker en SMRU-mottagning inom de första 48 timmarna efter förlossningen, kan den nyfödda fortfarande inkluderas i studien.

Om en nyfödd föds utanför SMRU och inte besöker kliniken inom 48 timmar efter förlossningen, men uppvisar neonatal hyperbilirubinemi under de första 8 levnadsdagarna, kan även denna nyfödda inkluderas i studien. Eftersom inget navelsträngsblod togs kommer en begränsad uppsättning laboratorieundersökningar att utföras, enligt beskrivningen nedan.

ABO och Rhesus D blodgrupp 0,075 ml, G6PD fluorescenstest 0,005 ml, G6PD spektrofotometrisk analys 0,05 ml, G6PD flödescytometrisk analys 0,05 ml, Serumbilirubin 0,05 ml, Hematokrit 0,05 ml, Genotyping 2 ml.

Total volym 2,23 ml.

PROCEDURER UNDER SPÄDDARUPPFÖLJNING

Spädbarnsuppföljning kommer att ske varje månad fram till 12 månaders ålder.

Frågeformulär:

Vid varje besök kommer mamman att tillfrågas om matningsmetoder och efter 6 månaders ålder om neuroutvecklingsmilstolpar.

Laboratorieundersökningar:

På grund av problemen med anemi i denna population (50 % av spädbarnen rapporteras ha en hematokrit på < 33 % vid 6 månaders ålder; personlig kommunikation Dr. Rose McGready) kommer hematokrit att mätas månadsvis med fingerstick och anemi kommer att behandlas vid behov. Vid ett års ålder kommer ett avföringstest för parasitologisk screening att tas och spädbarnet behandlas vid behov. Slutligen vid ett års ålder kommer barnet att screenas för hemoglobinopati på grund av motstridiga rapporter om sambandet mellan neonatal hyperbilirubinemi och hemoglobinopati enligt nedan:

Hematokrit 0,05 ml. x11, hemoglobintypning 3 ml.

Total volym 3,55 ml.

Klinisk bedömning:

En fysisk undersökning (inklusive vitala tecken) kommer att utföras vid varje besök och vikten kommer att mätas. Vid 2 och 3 månaders ålder kommer en kroppssammansättning att mätas med PeaPod. Vid 3, 6, 9 och 12 månader kommer längden och huvudomkretsen att mätas.

Vid en ålder av 3, 6 månader och 12 månader kommer barnet att bedömas med Shoklo Developmental Test 53 och resultaten jämförs med åldersspecifika normer utvecklade för denna population.

Referensnummer för finansiär och bidrag: Denna forskning finansierades helt eller delvis av Wellcome Trust [anslag 220211]. För syftet med Open Access har författarna tillämpat en CC BY-licens för offentlig upphovsrätt på alla manuskriptversioner som är godkända av författaren som härrör från denna inlämning. LT fick stöd av ett doktorandstipendium från "The Belgian Kids Fund for Pediatric Research:2017-2018".

Sammanfattning av resultat:

Populationsriskerna för neonatal hyperbilirubinemi (NH) varierar. Kunskap om lokala risker möjliggör ingrepp som kan minska andelen som blir svår. Mellan januari 2015 och maj 2016, i en resursbegränsad miljö på gränsen mellan Thailand och Myanmar, skrevs nyfödda från 28 veckors graviditet in i en blivande födelsekohort. Varje nyfödd hade totalt serumbilirubinmätningar: schemalagda (24, 48, 72 och 144 timmar av livet) och kliniskt indikerade; och veckouppföljning fram till 1 månads ålder. Riskfaktorer för att utveckla NH utvärderades med hjälp av Cox proportional hazard blandad modell. Av 1710 nyfödda utvecklade 22% (376) NH (83% prematur, 19% termin). Alla nyfödda födda <35 veckor, fyra av fem födda 35-37 veckor och tre av tjugo födda >38 veckor hade NH, vilket gav en total incidens på 249 per 1000 levande födda födda [95%CI 225, 403]. Dödligheten i akut bilirubinencefalopati var 10 % (2/20) bland de 5,3 % (20/376) som nådde den allvarliga NH-tröskeln. En fjärdedel (26,3%) av NH inträffade inom 24 timmar. NH-debut varierade med gestationsålder: vid median [IQR] 24 timmar [24, 30] för nyfödda födda 37 veckor eller för tidigt jämfört med 59 timmar [48, 84] för nyfödda födda >38 veckor. Riskfaktorer för NH under den första levnadsveckan oberoende av graviditetsåldern var: neonatal G6PD-brist, födelseblåmärken, Sgaw Karen-etnicitet, primigravidae, havandeskapsförgiftning och förlängd membranruptur. Den genetiska påverkan av G6PD-brist på NH tolkades delvis genom att använda det fluorescerande fläcktestet och ytterligare genotypningsarbete pågår. Risken för NH i Sgaw Karen-flyktingar kan förbises internationellt eftersom de med största sannolikhet betraktas som burmeser i vidarebosättningsländer. Med tanke på höga nivåer av patologisk gulsot under de första 24 timmarna och generellt hög NH-börda, implementerades riktlinjer för förändringar inklusive förebyggande PT för alla nyfödda <35 veckor och för de 35-37 veckor med riskfaktorer.

FST utfördes på 1521 blodprover från navelsträngen. Kvalitetskontroll och genotypning avslöjade 10 feldiagnoser. Efter kvalitetskontroll hade 10,7 % av männen (84/786) och 1,2 % av kvinnorna (9/735) fenotypiskt G6PD-brist vid födseln. FST upprepades vid en månads ålder eller senare diagnostiserade ytterligare 8 spädbarn med G6PD-brist som var fenotypiskt normala vid födseln.

Lägre graviditetsålder (<38 veckor), mutationer i generna som kodar för glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) och uridin 50-difosfo-glukuronosyltransferas (UGT) 1A1 identifierades som de huvudsakliga oberoende riskfaktorerna för NH under den första veckan, och för långvarig gulsot under den första levnadsmånaden. Populationstillskrivna risker (PAR%) var 61,7% för lägre graviditetsålder, 22,9% för hemi eller homozygot respektive 9,9% för heterozygot G6PD-brist och 6,3% för UGT1A1*6-homozygositet. Hos nyfödda med en uppskattad graviditetsålder ≤38 veckor bidrog G6PD-mutationer med PAR på 38,1 % och 23,6 % för "tidig" (≤48 timmar) respektive "sen" (49-168 timmar) NH. För sen NH var PAR för UGT1A1*6 homozygositet 7,7 %. Moderns övervikt var också en signifikant riskfaktor för "tidig" NH medan moderns mutationer på beta-globingenen, förlängd membranruptur, stora hematom och neonatal sepsis var riskfaktorer för "sen" NH. För långvarig gulsot under den första levnadsmånaden var G6PD-mutationer och UGT1A1*6-mutation, tillsammans med lägre graviditetsålder vid födseln och förekomst av hematom signifikanta riskfaktorer.

Slutsatser:

I denna resursbegränsade miljö med en särskild babyvårdsenhet men inte intensivvård eller snabb tillgång till utbytestransfusion, identifierade denna epidemiologiska studie en hög NH-prevalens, 1 av 4 utvecklades inom 24 timmar efter livet. Aktiv screening sänkte sannolikt incidensen av allvarliga fall, men dödligheten på grund av encefalopati var fortfarande 1 av 10, och detta är förmodligen en underskattning. Riktlinjerna modifierades mot tidig identifiering och behandling av NH och adekvat uppföljning av de som löpte risk för sen NH. Sgaw Karen har den högsta risken för NH enligt etnicitet men är internationellt kända som burmesiska flyktingar. Den ökade risken för NH hos nyfödda som identifierats som G6PD-brist genom fluorescerande punkttest underskattar sannolikt risken hos kvinnliga nyfödda och ytterligare forskning utvärderar för närvarande detta. Denna studie visar att dödlighet och potentiellt förlamande sjuklighet från svår NH kan hanteras i en resursbegränsad miljö som kan ge screening för TSB och erbjuda fototerapi baserad på riktlinjer.

Denna studie visar bristerna hos G6PD FST i neonatal rutinscreening och belyser vikten av träning och kvalitetskontroll.

I denna population bidrar genetiska faktorer avsevärt till den höga risken för NH. Diagnostiska verktyg för att identifiera G6PD-brist kvantitativt vid födseln skulle underlätta tidigt erkännande av högriskfall.