Estudo sobre bebês recém-nascidos com cor de pele amarela (Estudo de icterícia neonatal)

PROCEDIMENTOS DURANTE A GRAVIDEZ

Durante a primeira consulta pré-natal, a mãe fará um ultrassom de datação gestacional para determinar a idade gestacional precisa. Durante todas as consultas pré-natais, informações sobre a mãe serão coletadas como parte do atendimento obstétrico padrão:

• Etnia
• Era

• Histórico médico

  • Transfusão de sangue na história
  • Doenças crônicas

• história obstétrica

  • Paridade e gravidez
  • Mortes neonatais anteriores e motivo da morte
  • Parto prematuro anterior
  • Filho anterior com hiperbilirrubinemia neonatal

• Gravidez

  • Ultrassom de namoro gestacional
  • problemas obstétricos
  • Episódios de malária e morbilidade durante a gravidez
  • IMC, MUAC e ganho de peso

  • resultados laboratoriais

    • Estado de hepatite B*
    • estado de HIV*
    • sorologia para sífilis*
    • status G6PD
    • Hemoglobinopatia
    • grupo sanguíneo ABO
    • Grupo sanguíneo Rhesus D

O teste para DST e HIV é uma prática rotineira nas clínicas da SMRU. Antes da triagem, é solicitada permissão à mãe. A terapia antirretroviral tripla vitalícia está disponível em caso de teste de HIV positivo.

Para avaliar o conhecimento e as crenças sobre icterícia neonatal entre as mães, aplicaremos um pequeno questionário. Este questionário ajudará a equipe de estudo a avaliar o nível de conhecimento e as crenças errôneas sobre a hiperbilirrubinemia neonatal. A equipe do estudo também perguntará aos sujeitos sobre o uso de naftalina contendo naftalina e explicará o perigo caso o bebê do sujeito seja deficiente em G6PD.

PROCEDIMENTOS NO NASCIMENTO

Elegibilidade:

Ao nascer, o recém-nascido será excluído se a idade gestacional for < 28 semanas.

Questionário:

Dados detalhados sobre a entrega serão coletados:

• Duração da ruptura da membrana materna antes do parto
• Modo de entrega
• Presença de febre materna no trabalho de parto e uso de antibióticos
• Uso de ocitocina
• Complicações

• Idade gestacional

  • Confirmado por ultrassonografia se apresentar < 24 semanas (CRL < 14 semanas, CH 14-23+6) ou, em caso de ultrassonografia tardia, determinado com a avaliação da idade gestacional de Dubowitz (realizada 6-72 horas após o nascimento)
• Índice de Apgar e necessidade de ressuscitação
• Gênero

Investigações laboratoriais:

O sangue do cordão umbilical será obtido para investigações laboratoriais conforme abaixo;

Grupo sanguíneo ABO e Rhesus D 0,1 ml., teste fluorescente G6PD 0,005 ml., ensaio espectrofotométrico G6PD 0,05 ml., ensaio citométrico de fluxo G6PD 0,05 ml., teste de Coomb (teste direto de antiglobulina) 3 ml., albumina 3 ml., genotipagem ( G6PD, SAO, mutações UGT1A1) 2 ml.,

Volume total 8,205 ml (Por motivo prático tomaremos 9 ml.)

Avaliação clínica:

Serão determinados o peso ao nascer, o comprimento e o perímetro cefálico. A composição corporal será medida por pletismografia por deslocamento de ar (PeaPod). Um exame físico do recém-nascido (incluindo sinais vitais) será realizado nas primeiras 24 horas, como parte dos cuidados neonatais normais:

Observações:

• cor da pele (pálida/cianose/icterícia/normal),
• erupção cutânea
• descrição da fontanela anterior (elevada/normal/deprimida),
• hematomas no corpo: localização

• inchaço na cabeça

  • 2 diâmetros serão medidos
  • inchaço cruzando as suturas do couro cabeludo
  • diagnosticar: caput succedaneum, cefalhematoma ou hemorragia subgaleal
• anormalidade da face
• anormalidade do palato, boca
• anormalidade dos membros, dedos das mãos ou pés

Exame cardiovascular: frequência cardíaca (por minuto), sons cardíacos, pulsos femorais

Exame respiratório: frequência respiratória (por minuto), ruídos pulmonares, sinais de dificuldade respiratória (retirada subcostal/batida de asa de nariz/balanço da cabeça)

Exame abdominal: massa abdominal, fígado ou baço aumentados, genitália, ânus

Exame neurológico: tônus ​​muscular, movimentação dos membros, reflexo ocular vermelho

PROCEDIMENTOS DURANTE O ACOMPANHAMENTO NEONATAL Na primeira semana após o nascimento existem quatro momentos em que o neonato será avaliado. Isso será de 24 horas [intervalo de 22 a 26 horas], 48 horas [intervalo de 36 a 60 horas], 84 horas [intervalo de 70 a 96 horas] e no dia 6 [intervalo de dia 5 a 8]. Após esta semana a mãe será convidada a voltar para acompanhamento semanal até um mês de idade. Com um mês de idade, a composição corporal será medida usando o PeaPod.

Questionário:

Serão feitas perguntas à mãe:

Primeiras 24 horas após o parto:

• Idade (em horas) de início da alimentação

• Alimentando:

  • Como o bebê está sendo alimentado (leite materno exclusivo, alimentação complementar ou mista)
  • Se alimentação suplementar, qual é a razão para isso?
  • O bebê mama bem?
• Uso de drogas ou fitoterápicos pela mãe nas primeiras 24 horas
• Uso de preparações fitoterápicas para recém-nascidos
• Idade (em horas) na passagem das primeiras fezes e urina
• Uso de bolas de naftalina para guardar roupas de bebê

A cada acompanhamento a mãe repetirá as perguntas sobre a alimentação.

Investigações laboratoriais:

Durante todo acompanhamento neonatal até a visita no dia 6 [intervalo dia 5-8], serão medidos SBR e hematócrito. O resultado da SBR será plotado, por idade, em um gráfico de tratamento de icterícia específico para a idade gestacional e será determinada a necessidade de fototerapia ou acompanhamento mais intenso. Durante o acompanhamento semanal a partir dos 8 dias de idade, serão medidos apenas SBR e hematócrito em caso de icterícia visível. Com um mês de idade, um hematócrito será medido para triagem de anemia e o teste fluorescente de G6PD será repetido conforme abaixo.

Bilirrubina sérica 0,05 ml. x 5, Hematócrito 0,05 ml. x 5, teste fluorescente G6PD 0,005 ml.

Total 0,205 ml.

Avaliação clínica:

Um exame físico (incluindo sinais vitais) será realizado em cada visita e o peso será medido. A perda ou aumento de peso será calculada e se houver ≥ 10% de perda de peso, o recém-nascido será analisado cuidadosamente quanto a qualquer causa subjacente dessa perda de peso e a alimentação suplementar (leite materno ordenhado ou leite em pó) será iniciada.

PROCEDIMENTOS DE ENTREGA FORA DA SMRU

Em caso de parto em outra clínica ou em casa, mas a mãe e o neonato visitam uma clínica da SMRU nas primeiras 48 horas após o parto, o neonato ainda pode ser incluído no estudo.

Se um recém-nascido nascer fora do SMRU e não comparecer à clínica até 48 horas após o parto, mas apresentar hiperbilirrubinemia neonatal nos primeiros 8 dias de vida, esse recém-nascido também poderá ser incluído no estudo. Como não foi coletado sangue do cordão umbilical, será realizado um conjunto limitado de investigações laboratoriais, conforme descrito abaixo;

Grupo sanguíneo ABO e Rhesus D 0,075 ml., Teste fluorescente G6PD 0,005 ml., Ensaio espectrofotométrico G6PD 0,05 ml., Ensaio citométrico de fluxo G6PD 0,05 ml., Bilirrubina sérica 0,05 ml., Hematócrito 0,05 ml., Genotipagem 2 ml.,

Volume total 2,23 ml.

PROCEDIMENTOS DURANTE O ACOMPANHAMENTO DO INFANTIL

O acompanhamento infantil será feito mensalmente até os 12 meses de idade.

Questionário:

Em todas as visitas, a mãe será questionada sobre as práticas de alimentação e, após os 6 meses de idade, sobre os marcos do neurodesenvolvimento.

Investigações laboratoriais:

Devido aos problemas de anemia nesta população (50% das crianças relatam ter um hematócrito < 33% na idade de 6 meses; comunicação pessoal Dra. Rose McGready) o hematócrito será medido mensalmente, por picada no dedo, e a anemia será tratada, se necessário. Com um ano de idade, será feito um exame de fezes para triagem parasitológica e o bebê será tratado, se necessário. Finalmente, com um ano de idade, o bebê será rastreado para hemoglobinopatia devido a relatos contraditórios da associação entre hiperbilirrubinemia neonatal e hemoglobinopatia conforme abaixo:

Hematócrito 0,05 ml. x11, tipagem de hemoglobina 3 ml.

Volume total 3,55 ml.

Avaliação clínica:

Um exame físico (incluindo sinais vitais) será realizado em cada visita e o peso será medido. Na idade de 2 e 3 meses, a composição corporal será medida usando o PeaPod. Aos 3, 6, 9 e 12 meses serão medidos o comprimento e o perímetro cefálico.

Aos 3, 6 meses e 12 meses de idade, a criança será avaliada com o Shoklo Developmental Test 53 e os resultados comparados com normas específicas para a idade desenvolvidas para esta população.

Financiador e número de referência do subsídio: Esta pesquisa foi financiada no todo ou em parte pelo Wellcome Trust [concessão 220211]. Para fins de Acesso Aberto, os autores aplicaram uma licença de direitos autorais pública CC BY a qualquer versão de manuscrito aceita pelo autor decorrente desta submissão. LT foi apoiado por uma bolsa de doutorado do "The Belgian Kids Fund for Pediatric Research: 2017-2018".

Resumo dos Resultados:

Os riscos populacionais para hiperbilirrubinemia (NH) neonatal variam. O conhecimento dos riscos locais permite intervenções que podem reduzir a proporção que se torna grave. Entre janeiro de 2015 e maio de 2016, em um ambiente de recursos limitados na fronteira Tailândia-Mianmar, recém-nascidos de 28 semanas de gestação foram inscritos em uma coorte prospectiva de nascimentos. Cada recém-nascido teve dosagens de bilirrubina sérica total: programadas (24, 48, 72 e 144 horas de vida) e indicadas clinicamente; e acompanhamento semanal até 1 mês de idade. Os fatores de risco para o desenvolvimento de NH foram avaliados usando o modelo misto de riscos proporcionais de Cox. De 1.710 neonatos, 22% (376) desenvolveram NH (83% prematuros, 19% a termo). Todos os neonatos nascidos com menos de 35 semanas, quatro em cinco nascidos com 35-37 semanas e três em vinte nascidos com mais de 38 semanas tiveram NH, dando uma incidência geral de 249 por 1.000 nascidos vivos [95% CI 225, 403]. A mortalidade por encefalopatia bilirrubínica aguda foi de 10% (2/20) entre os 5,3% (20/376) que atingiram o limiar de NH grave. Um quarto (26,3%) das NH ocorreu em 24 horas. O início da NH variou com a idade gestacional: em mediana [IQR] 24 horas [24, 30] para neonatos nascidos com 37 semanas ou prematuros vs 59 horas [48, 84] para neonatos nascidos >38 semanas. Os fatores de risco para NH na primeira semana de vida independente da idade gestacional foram: deficiência neonatal de G6PD, contusão ao nascer, etnia Sgaw Karen, primigesta, pré-eclâmpsia e ruptura prolongada de membranas. O impacto genético da deficiência de G6PD em NH foi parcialmente interpretado usando o teste de mancha fluorescente e mais trabalhos de genotipagem estão em andamento. O risco de NH em refugiados Sgaw Karen pode ser negligenciado internacionalmente, pois eles são provavelmente considerados birmaneses em países de reassentamento. Dado os altos níveis de icterícia patológica nas primeiras 24 horas e alta carga geral de NH, foram implementadas mudanças nas diretrizes, incluindo PT preventiva para todos os neonatos <35 semanas e para aqueles de 35 a 37 semanas com fatores de risco.

O FST foi realizado em 1.521 amostras de sangue do cordão umbilical. O controle de qualidade e a genotipagem revelaram 10 erros de diagnóstico. Após o controle de qualidade, 10,7% dos homens (84/786) e 1,2% das mulheres (9/735) apresentavam deficiência fenotípica de G6PD no nascimento. O FST repetido com um mês de idade ou mais tarde diagnosticou 8 bebês adicionais com deficiência de G6PD que eram fenotipicamente normais no nascimento.

Menor idade gestacional (<38 semanas), mutações nos genes que codificam glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e uridina 50-difosfo-glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 foram identificados como os principais fatores de risco independentes para NH na primeira semana e para icterícia prolongada no primeiro mês de vida. Os riscos atribuíveis à população (PAR%) foram de 61,7% para menor idade gestacional, 22,9% para hemi ou homozigoto e 9,9% para deficiência heterozigótica de G6PD, respectivamente, e 6,3% para homozigose UGT1A1*6. Em recém-nascidos com idade gestacional estimada ≤38 semanas, as mutações G6PD contribuíram com PARs de 38,1% e 23,6% para NH "precoce" (≤48 horas) e "tardio" (49-168 horas), respectivamente. Para NH tardio, o PAR para homozigose UGT1A1*6 foi de 7,7%. O excesso de peso materno também foi um fator de risco significativo para NH "precoce", enquanto mutações maternas no gene da beta-globina, ruptura prolongada de membranas, grandes hematomas e sepse neonatal foram fatores de risco para NH "tardio". Para icterícia prolongada durante o primeiro mês de vida, mutações G6PD e mutação UGT1A1*6, juntamente com menor idade gestacional ao nascer e presença de hematoma foram fatores de risco significativos.

Conclusões:

Neste cenário de recursos limitados com uma unidade especial dedicada a cuidados infantis, mas sem cuidados intensivos nem acesso oportuno a transfusão de troca, este estudo epidemiológico identificou uma alta prevalência de NH, 1 em 4 se desenvolvendo dentro de 24 horas de vida. A triagem ativa provavelmente reduziu a incidência de casos graves, mas a mortalidade por encefalopatia ainda era de 1 em 10, e isso provavelmente está subestimado. As diretrizes foram modificadas para identificação e tratamento precoce de NH e acompanhamento adequado daqueles em risco de NH tardio. Sgaw Karen tem o maior risco de NH de acordo com a etnia, mas são internacionalmente conhecidos como refugiados birmaneses. O risco aumentado de NH em neonatos identificados como deficientes em G6PD pelo teste de ponto fluorescente provavelmente subestima o risco em neonatos do sexo feminino e pesquisas adicionais estão avaliando isso. Este estudo demonstra que a mortalidade e a morbidade potencialmente incapacitante de NH grave podem ser gerenciadas em um ambiente com recursos limitados que pode fornecer triagem para TSB e oferecer fototerapia com base em diretrizes.

Este estudo mostra as deficiências do G6PD FST na triagem neonatal de rotina e destaca a importância do treinamento e controle de qualidade.

Nessa população, fatores genéticos contribuem consideravelmente para o alto risco de NH. Ferramentas de diagnóstico para identificar quantitativamente a deficiência de G6PD no nascimento facilitariam o reconhecimento precoce de casos de alto risco.