Estudio en recién nacidos con piel de color amarillo (estudio de ictericia neonatal)

PROCEDIMIENTOS DURANTE EL EMBARAZO

Durante la primera visita de atención prenatal, a la madre se le realizará una ecografía de datación gestacional para determinar la edad gestacional precisa. Durante todas las visitas de atención prenatal, se recopilará información sobre la madre como parte de la atención obstétrica estándar:

• Etnicidad
• Años

• Historial médico

  • Transfusión de sangre en la historia.
  • Enfermedades crónicas

• Historia obstétrica

  • Paridad y grávida
  • Muertes neonatales anteriores y motivo de la muerte
  • Parto prematuro anterior
  • Hijo anterior con hiperbilirrubinemia neonatal

• El embarazo

  • ultrasonido de datacion gestacional
  • Problemas obstétricos
  • Episodios de paludismo y morbilidad durante el embarazo
  • IMC, MUAC y aumento de peso

  • Resultados de laboratorio

    • Estado de hepatitis B*
    • estado serológico*
    • Serología de sífilis*
    • estado de G6PD
    • Hemoglobinopatía
    • grupo sanguineo ABO
    • grupo sanguineo rhesus d

Las pruebas de ETS y VIH son una práctica habitual en las clínicas de la SMRU. Antes de la proyección se solicita permiso a la madre. La triple terapia antirretroviral de por vida está disponible en caso de una prueba de VIH positiva.

Para evaluar los conocimientos y creencias sobre la ictericia neonatal entre las madres, realizaremos un breve cuestionario. Este cuestionario ayudará al equipo de estudio a evaluar el nivel de conocimiento y las creencias erróneas sobre la hiperbilirrubinemia neonatal. El equipo de estudio también preguntará a los sujetos sobre el uso de bolas de naftalina que contienen naftalina y les explicará el peligro en caso de que el bebé del sujeto tenga deficiencia de G6PD.

PROCEDIMIENTOS AL NACIMIENTO

Elegibilidad:

Al nacer, se excluirá al recién nacido si la edad gestacional es < 28 semanas.

Cuestionario:

Se recopilarán datos detallados sobre la entrega:

• Duración de la ruptura de la membrana materna antes del parto
• Modo de entrega
• Presencia de fiebre materna en el trabajo de parto y uso de antibióticos
• uso de oxitocina
• Complicaciones

• Edad gestacional

  • Confirmado por ultrasonido si presenta < 24 semanas (CRL < 14 semanas, HC 14-23+6) o, en caso de ultrasonido tardío, determinado con la evaluación de la edad gestacional de Dubowitz (realizada 6-72 horas después del nacimiento)
• Puntuación de Apgar y necesidad de reanimación
• Género

Investigaciones de laboratorio:

Se obtendrá sangre del cordón umbilical para investigaciones de laboratorio como se indica a continuación;

Grupo sanguíneo ABO y Rhesus D 0,1 ml., prueba fluorescente G6PD 0,005 ml., ensayo espectrofotométrico G6PD 0,05 ml., ensayo citométrico de flujo G6PD 0,05 ml., prueba de Coomb (prueba de antiglobulina directa) 3 ml., albúmina 3 ml., genotipado ( mutaciones G6PD, SAO, UGT1A1) 2 ml.,

Volumen total 8.205 ml (Por razones prácticas tomaremos 9 ml.)

Evaluación clínica:

Se determinará el peso al nacer, la longitud y la circunferencia de la cabeza. La composición corporal se medirá mediante pletismografía por desplazamiento de aire (PeaPod) . Se realizará un examen físico del recién nacido (incluidos los signos vitales) dentro de las primeras 24 horas, como parte de la atención neonatal normal:

Observaciones:

• color de la piel (pálida/cianótica/ictericia/normal),
• erupción cutanea
• descripción de la fontanela anterior (elevada/normal/deprimida),
• hematomas en el cuerpo: ubicación

• hinchazón en la cabeza

  • Se medirán 2 diámetros
  • hinchazón que cruza las suturas del cuero cabelludo
  • diagnóstico: caput succedaneum, cefalohematoma o hemorragia subgaleal
• anormalidad de la cara
• anormalidad del paladar, boca
• anormalidad de las extremidades, dedos de las manos o de los pies

Examen cardiovascular: frecuencia cardíaca (por minuto), sonidos cardíacos, pulsos femorales

Examen respiratorio: frecuencia respiratoria (por minuto), ruidos pulmonares, signos de dificultad respiratoria (tiraje torácico/aleteo nasal/movimiento de la cabeza)

Examen abdominal: masa abdominal, hígado o bazo agrandados, genitales, ano

Exploración neurológica: tono muscular, movimiento de extremidades, reflejo rojo ocular

PROCEDIMIENTOS DURANTE EL SEGUIMIENTO NEONATAL En la primera semana después del nacimiento hay cuatro momentos en los que se evaluará al neonato. Esto será 24 horas [rango 22-26 horas], 48 horas [rango 36-60 horas], 84 horas [rango 70-96 horas] y el día 6 [rango día 5-8]. Después de esta semana se le pedirá a la madre que regrese para un seguimiento semanal hasta la edad de un mes. Al mes de edad, la composición corporal se medirá con PeaPod.

Cuestionario:

A la madre se le harán preguntas:

Primeras 24 horas después del parto:

• Edad (en horas) de inicio de alimentación

• Alimentación:

  • Cómo se está alimentando al bebé (leche materna exclusiva, alimentación complementaria o mixta)
  • Si es alimentación suplementaria, ¿cuál es la razón de esto?
  • ¿El bebé mama bien?
• Uso de drogas o hierbas medicinales por parte de la madre en las primeras 24 horas
• Uso de preparaciones a base de hierbas para recién nacidos.
• Edad (en horas) al paso de la primera deposición y orina
• Uso de bolas de naftalina para guardar ropa de bebé

Durante cada seguimiento a la madre se le repetirán las preguntas sobre la alimentación.

Investigaciones de laboratorio:

Durante cada seguimiento neonatal hasta la visita del día 6 [rango día 5-8], se medirá un SBR y un hematocrito. Se graficará el resultado de SBR, por edad en un gráfico de tratamiento de ictericia específico para la edad gestacional y se determinará la necesidad de fototerapia o seguimiento más intenso. Durante el seguimiento semanal después de los 8 días de edad, solo se medirá un SBR y un hematocrito en caso de ictericia visible. A la edad de un mes, se medirá un hematocrito para la detección de anemia y se repetirá la prueba fluorescente G6PD como se indica a continuación.

Bilirrubina sérica 0,05 ml. x 5, Hematocrito 0,05 ml. x 5, prueba fluorescente G6PD 0,005 ml.

Total 0,205 ml.

Evaluación clínica:

Se realizará un examen físico (incluidos los signos vitales) en cada visita y se medirá el peso. Se calculará la pérdida o el aumento de peso y, si hay una pérdida de peso ≥ 10 %, se revisará cuidadosamente al recién nacido para detectar cualquier causa subyacente de esta pérdida de peso y se iniciará alimentación complementaria (leche materna extraída o leche en polvo).

PROCEDIMIENTOS AL ENTREGAR FUERA DE SMRU

En caso de parto en otra clínica o en el hogar, pero la madre y el neonato visitan una clínica de SMRU dentro de las primeras 48 horas posteriores al parto, el neonato aún puede ser incluido en el estudio.

Si un recién nacido nace fuera de la SMRU y no visita la clínica dentro de las 48 horas posteriores al parto, pero presenta hiperbilirrubinemia neonatal en los primeros 8 días de vida, este recién nacido también puede incluirse en el estudio. Debido a que no se tomó sangre del cordón umbilical, se realizará un conjunto limitado de investigaciones de laboratorio, como se describe a continuación;.

Grupo sanguíneo ABO y Rhesus D 0,075 ml., prueba fluorescente G6PD 0,005 ml., ensayo espectrofotométrico G6PD 0,05 ml., ensayo citométrico de flujo G6PD 0,05 ml., bilirrubina sérica 0,05 ml., hematocrito 0,05 ml., genotipado 2 ml.,

Volumen total 2,23 ml.

PROCEDIMIENTOS DURANTE EL SEGUIMIENTO INFANTIL

El seguimiento del lactante se realizará todos los meses hasta los 12 meses de edad.

Cuestionario:

En cada visita se le preguntará a la madre sobre las prácticas de alimentación y, después de los 6 meses de edad, sobre los hitos del desarrollo neurológico.

Investigaciones de laboratorio:

Debido a los problemas de anemia en esta población (se informa que el 50 % de los bebés tienen un hematocrito de < 33 % a la edad de 6 meses; comunicación personal con la Dra. Rose McGready), el hematocrito se medirá mensualmente, mediante punción digital y la anemia será tratada si es necesario. A la edad de un año se realizará un examen de heces para el tamizaje de parasitología y se tratará al bebé si es necesario. Finalmente, al año de edad, se examinará al bebé para detectar hemoglobinopatía debido a los informes contradictorios de la asociación entre la hiperbilirrubinemia neonatal y la hemoglobinopatía, como se indica a continuación:

Hematocrito 0,05 ml. x11, Hemoglobina tipificación 3 ml.

Volumen total 3,55 ml.

Evaluación clínica:

Se realizará un examen físico (incluidos los signos vitales) en cada visita y se medirá el peso. A la edad de 2 y 3 meses se medirá la composición corporal utilizando PeaPod. A los 3, 6, 9 y 12 meses se medirá la longitud y el perímetro cefálico.

A la edad de 3, 6 meses y 12 meses, el bebé será evaluado con la Prueba de desarrollo de Shoklo 53 y los resultados se compararán con las normas específicas de edad desarrolladas para esta población.

Financiador y número de referencia de la subvención: esta investigación fue financiada en su totalidad o en parte por Wellcome Trust [subvención 220211]. A los efectos del acceso abierto, los autores han aplicado una licencia pública de derechos de autor CC BY a cualquier versión manuscrita aceptada por el autor que surja de este envío. LT recibió el apoyo de una beca de doctorado del "Fondo Belga para Niños para la Investigación Pediátrica: 2017-2018".

Resumen de Resultados:

Los riesgos de la población para la hiperbilirrubinemia neonatal (HN) varían. El conocimiento de los riesgos locales permite intervenciones que pueden reducir la proporción que se vuelve severa. Entre enero de 2015 y mayo de 2016, en un entorno de recursos limitados en la frontera entre Tailandia y Myanmar, los recién nacidos de 28 semanas de gestación se inscribieron en una cohorte prospectiva de nacimiento. Cada neonato tuvo mediciones de bilirrubina sérica total: programadas (24, 48, 72 y 144 horas de vida) y clínicamente indicadas; y seguimiento semanal hasta el mes de edad. Los factores de riesgo para desarrollar NH se evaluaron utilizando el modelo mixto de riesgos proporcionales de Cox. De 1710 recién nacidos, el 22 % (376) desarrolló NH (83 % prematuro, 19 % a término). Todos los recién nacidos <35 semanas, cuatro de cada cinco nacidos entre 35 y 37 semanas y tres de veinte nacidos >38 semanas tenían NH, lo que da una incidencia general de 249 por 1000 nacidos vivos [95% CI 225, 403]. La mortalidad por encefalopatía aguda por bilirrubina fue del 10 % (2/20) entre el 5,3 % (20/376) que alcanzaron el umbral NH grave. Una cuarta parte (26,3%) de NH ocurrió dentro de las 24 horas. El inicio de la NH varió con la edad gestacional: a una mediana [IQR] de 24 horas [24, 30] para los recién nacidos de 37 semanas o prematuros frente a 59 horas [48, 84] para los recién nacidos de más de 38 semanas. Los factores de riesgo de NH en la primera semana de vida, independientemente de la edad gestacional, fueron: deficiencia neonatal de G6PD, hematomas de nacimiento, etnia Sgaw Karen, primigrávidas, preeclampsia y ruptura prolongada de membranas. El impacto genético de la deficiencia de G6PD en NH se interpretó parcialmente mediante el uso de la prueba de manchas fluorescentes y se está realizando más trabajo de genotipado. El riesgo de NH en los refugiados sgaw karen puede pasarse por alto a nivel internacional, ya que lo más probable es que se los considere birmanos en los países de reasentamiento. Dados los altos niveles de ictericia patológica en las primeras 24 horas y la alta carga general de NH, se implementaron cambios en las pautas, incluido el PT preventivo para todos los recién nacidos <35 semanas y para aquellos de 35 a 37 semanas con factores de riesgo.

FST se realizó en 1521 muestras de sangre de cordón umbilical. El control de calidad y el genotipado revelaron 10 diagnósticos erróneos. Después del control de calidad, el 10,7 % de los machos (84/786) y el 1,2 % de las hembras (9/735) tenían fenotípicamente deficiencia de G6PD al nacer. La FST repetida al mes de edad o más tarde diagnosticó 8 bebés adicionales con deficiencia de G6PD que eran fenotípicamente normales al nacer.

La menor edad gestacional (<38 semanas), las mutaciones en los genes que codifican la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y la uridina 50-difosfo-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 se identificaron como los principales factores de riesgo independientes de NH en la primera semana, y para la ictericia prolongada en el primer mes de vida. Los riesgos atribuibles a la población (PAR%) fueron del 61,7 % para la menor edad gestacional, del 22,9 % para los hemi u homocigotos y del 9,9 % para los heterocigotos con deficiencia de G6PD, respectivamente, y del 6,3 % para los homocigotos UGT1A1*6. En recién nacidos con una edad gestacional estimada ≤38 semanas, las mutaciones de G6PD contribuyeron con PAR de 38,1 % y 23,6 % para NH "temprana" (≤48 horas) y "tardía" (49-168 horas) respectivamente. Para el NH tardío, la PAR para la homocigosis UGT1A1*6 fue del 7,7 %. El exceso de peso materno también fue un factor de riesgo significativo para la NH "temprana", mientras que las mutaciones maternas en el gen de la globina beta, la rotura prolongada de membranas, los hematomas grandes y la sepsis neonatal fueron factores de riesgo para la NH "tardía". Para la ictericia prolongada durante el primer mes de vida, las mutaciones G6PD y la mutación UGT1A1*6, junto con una menor edad gestacional al nacer y la presencia de hematoma fueron factores de riesgo significativos.

Conclusiones:

En este entorno de recursos limitados con una unidad especial dedicada al cuidado de bebés pero sin cuidados intensivos ni acceso oportuno a exanguinotransfusión, este estudio epidemiológico identificó una alta prevalencia de NH, 1 de cada 4 se desarrolla dentro de las 24 horas de vida. La detección activa probablemente redujo la incidencia de casos graves, pero la mortalidad por encefalopatía seguía siendo de 1 en 10, y esto probablemente sea una subestimación. Las pautas se modificaron hacia la identificación y el tratamiento tempranos de NH y el seguimiento adecuado de aquellos en riesgo de NH tardío. Los Sgaw Karen tienen el mayor riesgo de NH según su origen étnico, pero son conocidos internacionalmente como refugiados birmanos. El aumento del riesgo de NH en los recién nacidos identificados como deficientes en G6PD mediante la prueba de mancha fluorescente probablemente subestima el riesgo en las recién nacidas y actualmente se está evaluando más investigación. Este estudio demuestra que la mortalidad y la morbilidad potencialmente incapacitante de NH grave se pueden manejar en un entorno de recursos limitados que puede proporcionar detección de TSB y ofrecer fototerapia según las pautas.

Este estudio muestra las deficiencias de la G6PD FST en el cribado neonatal de rutina y destaca la importancia de la formación y el control de calidad.

En esta población, los factores genéticos contribuyen considerablemente al alto riesgo de NH. Las herramientas de diagnóstico para identificar cuantitativamente la deficiencia de G6PD al nacer facilitarían el reconocimiento temprano de los casos de alto riesgo.