Studie an Neugeborenen mit gelber Hautfarbe (Neugeborenen-Gelbsucht-Studie)

VERFAHREN WÄHREND DER SCHWANGERSCHAFT

Während des ersten Besuchs in der Schwangerschaftsvorsorge wird die Mutter einem Schwangerschafts-Dating-Ultraschall unterzogen, um das genaue Schwangerschaftsalter zu bestimmen. Bei allen Schwangerschaftsvorsorgeuntersuchungen werden Informationen über die Mutter als Teil der standardmäßigen geburtshilflichen Versorgung erhoben:

• Ethnizität
• Das Alter

• Krankengeschichte

  • Bluttransfusion in der Geschichte
  • Chronische Krankheit

• Geschichte der Geburtshilfe

  • Parität und Gravida
  • Frühere Todesfälle bei Neugeborenen und Todesursache
  • Frühere Frühgeburt
  • Früheres Kind mit neonataler Hyperbilirubinämie

• Schwangerschaft

  • Schwangerschafts-Dating-Ultraschall
  • Geburtshilfe
  • Malaria- und Morbiditätsepisoden während der Schwangerschaft
  • BMI, MUAC und Gewichtszunahme

  • Laborergebnisse

    • Hepatitis-B-Status*
    • HIV-Status*
    • Syphilis-Serologie*
    • G6PD-Status
    • Hämoglobinopathie
    • ABO-Blutgruppe
    • Blutgruppe Rhesus D

Das Testen auf STD und HIV ist Routinepraxis in den SMRU-Kliniken. Vorher wird die Screening-Erlaubnis der Mutter eingeholt. Bei positivem HIV-Test steht eine lebenslange antiretrovirale Dreifachtherapie zur Verfügung.

Um das Wissen und die Überzeugungen der Mütter über Neugeborenen-Gelbsucht zu ermitteln, werden wir einen kurzen Fragebogen durchführen. Dieser Fragebogen wird dem Studienteam helfen, den Wissensstand und die Missverständnisse zur neonatalen Hyperbilirubinämie einzuschätzen. Das Studienteam wird die Probanden auch zur Verwendung von Naphthalin enthaltenden Mottenkugeln befragen und ihnen die Gefahr erklären, falls das Baby der Probanden einen G6PD-Mangel haben wird.

VERFAHREN BEI DER GEBURT

Teilnahmeberechtigung:

Bei der Geburt wird das Neugeborene ausgeschlossen, wenn das Gestationsalter < 28 Wochen beträgt.

Fragebogen:

Detaillierte Daten über die Lieferung werden erhoben:

• Dauer des mütterlichen Blasensprungs vor der Geburt
• Art der Lieferung
• Vorhandensein von mütterlichem Fieber bei der Geburt und Verwendung von Antibiotika
• Verwendung von Oxytocin
• Komplikationen

• Gestationsalter

  • Bestätigt durch Ultraschall bei Vorstellung < 24 Wochen (CRL < 14 Wochen, HC 14-23+6) oder im Falle eines späten Ultraschalls bestimmt durch die Dubowitz-Gestationsaltersbestimmung (durchgeführt 6-72 Stunden nach der Geburt)
• Apgar-Score und Reanimationsbedarf
• Geschlecht

Laboruntersuchungen:

Nabelschnurblut wird für Laboruntersuchungen wie folgt erhalten;

ABO- und Rhesus-D-Blutgruppe 0,1 ml, G6PD-Fluoreszenztest 0,005 ml, G6PD-Spektrophotometrietest 0,05 ml, G6PD-Durchflusszytometrietest 0,05 ml, Coomb-Test (direkter Antiglobulintest) 3 ml, Albumin 3 ml, Genotypisierung ( G6PD-, SAO-, UGT1A1-Mutationen) 2 ml.,

Gesamtvolumen 8,205 ml (Aus praktischen Gründen nehmen wir 9 ml.)

Klinische Untersuchung:

Geburtsgewicht, Länge und Kopfumfang werden ermittelt. Die Körperzusammensetzung wird mittels Luftverdrängungsplethysmographie (PeaPod) gemessen. Eine körperliche Untersuchung des Neugeborenen (einschließlich Vitalfunktionen) wird innerhalb der ersten 24 Stunden im Rahmen der normalen Neugeborenenversorgung durchgeführt:

Beobachtungen:

• Hautfarbe (blass/cyanosiert/gelbsucht/normal),
• Hautausschlag
• Beschreibung der vorderen Fontanelle (erhaben/normal/tief),
• Blutergüsse am Körper: Ort

• Schwellung am Kopf

  • Es werden 2 Durchmesser gemessen
  • Schwellung über die Kopfhautnähte
  • Diagnose: Caput succedaneum, Kephalhämatom oder subgaleale Blutung
• Anomalie des Gesichts
• Anomalie des Gaumens, Mundes
• Anomalien der Gliedmaßen, Finger oder Zehen

Herz-Kreislauf-Untersuchung: Herzfrequenz (pro Minute), Herztöne, Femurpulse

Atemuntersuchung: Atemfrequenz (pro Minute), Lungengeräusche, Anzeichen von Atemnot (Einziehen der Brust/Nasenflimmern/Kopfwippen)

Bauchuntersuchung: Abdominalmasse, vergrößerte Leber oder Milz, Genitalien, Anus

Neurologische Untersuchung: Muskeltonus, Bewegung der Gliedmaßen, Augenrotreflex

VERFAHREN WÄHREND DER NEONATALEN NACHBEHANDLUNG In der ersten Woche nach der Geburt gibt es vier Zeitpunkte, an denen das Neugeborene untersucht wird. Dies sind 24 Stunden [Bereich 22–26 Stunden], 48 Stunden [Bereich 36–60 Stunden], 84 Stunden [Bereich 70–96 Stunden] und am Tag 6 [Bereich Tag 5–8]. Nach dieser Woche wird die Mutter gebeten, bis zum Alter von einem Monat zur wöchentlichen Nachsorge wiederzukommen. Im Alter von einem Monat wird die Körperzusammensetzung mit PeaPod gemessen.

Fragebogen:

Der Mutter werden Fragen gestellt:

Die ersten 24 Stunden nach Lieferung:

• Alter (in Stunden) bei Beginn der Fütterung

• Fütterung:

  • Wie wird das Baby ernährt (ausschließlich Muttermilch, Beikost- oder Mischnahrung)
  • Wenn Zufütterung, was ist der Grund dafür?
  • Saugt das Baby gut?
• Verwendung von Drogen oder Kräutermedizin durch die Mutter in den ersten 24 Stunden
• Verwendung von Kräuterpräparaten für Neugeborene
• Alter (in Stunden) beim ersten Stuhl- und Uringang
• Verwendung von Naphthalinkugeln zur Aufbewahrung von Babykleidung

Bei jeder Nachsorge der Mutter werden die Fragen zur Fütterung wiederholt.

Laboruntersuchungen:

Während jeder Neugeborenen-Nachsorge bis zum Besuch an Tag 6 [Bereich Tag 5-8] werden ein SBR und Hämatokrit gemessen. Das SBR-Ergebnis wird nach Alter auf einem für das Gestationsalter spezifischen Gelbsuchtbehandlungsdiagramm aufgetragen und die Notwendigkeit einer Phototherapie oder einer intensiveren Nachsorge wird bestimmt. Bei der wöchentlichen Nachsorge nach dem 8. Lebenstag werden bei sichtbarer Gelbsucht nur SBR und Hämatokrit gemessen. Im Alter von einem Monat wird ein Hämatokrit für das Anämie-Screening gemessen und der G6PD-Fluoreszenztest wird wie unten beschrieben wiederholt.

Serumbilirubin 0,05 ml. x 5, Hämatokrit 0,05 ml. x 5, G6PD-Fluoreszenztest 0,005 ml.

Insgesamt 0,205 ml.

Klinische Untersuchung:

Bei jedem Besuch wird eine körperliche Untersuchung (einschließlich Vitalfunktionen) durchgeführt und das Gewicht gemessen. Der Gewichtsverlust oder -anstieg wird berechnet, und wenn ein Gewichtsverlust von ≥ 10 % vorliegt, wird das Neugeborene sorgfältig auf zugrunde liegende Ursachen für diesen Gewichtsverlust untersucht und es wird mit einer ergänzenden Ernährung (abgepumpte Muttermilch oder Milchpulver) begonnen.

VERFAHREN BEI LIEFERUNG AUSSERHALB VON SMRU

Im Falle einer Entbindung in einer anderen Klinik oder zu Hause, aber Mutter und Neugeborenes besuchen innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Entbindung eine SMRU-Klinik, kann das Neugeborene dennoch in die Studie aufgenommen werden.

Wenn ein Neugeborenes außerhalb der SMRU geboren wird und die Klinik nicht innerhalb von 48 Stunden nach der Entbindung aufsucht, aber in den ersten 8 Lebenstagen eine neonatale Hyperbilirubinämie aufweist, kann dieses Neugeborene ebenfalls in die Studie aufgenommen werden. Da kein Nabelschnurblut entnommen wurde, wird eine begrenzte Anzahl von Laboruntersuchungen durchgeführt, wie unten beschrieben.

ABO- und Rhesus-D-Blutgruppe 0,075 ml, G6PD-Fluoreszenztest 0,005 ml, G6PD-Spektrophotometrietest 0,05 ml, G6PD-Durchflusszytometrietest 0,05 ml, Serumbilirubin 0,05 ml, Hämatokrit 0,05 ml, Genotypisierung 2 ml,

Gesamtvolumen 2,23 ml.

VERFAHREN WÄHREND DER KINDER-NACHVERFOLGUNG

Die Säuglingsnachsorge findet jeden Monat bis zum Alter von 12 Monaten statt.

Fragebogen:

Bei jedem Besuch wird die Mutter zu Fütterungspraktiken und ab dem 6. Lebensmonat zu neurologischen Entwicklungsmeilensteinen befragt.

Laboruntersuchungen:

Aufgrund der Probleme mit Anämie in dieser Population (50 % der Säuglinge sollen im Alter von 6 Monaten einen Hämatokrit von < 33 % haben; persönliche Mitteilung Dr. Rose McGready) wird der Hämatokrit monatlich durch Fingerstich und gemessen Anämie wird bei Bedarf behandelt. Im Alter von einem Jahr wird ein Stuhltest zum Parasitologie-Screening durchgeführt und das Kind wird gegebenenfalls behandelt. Schließlich wird der Säugling im Alter von einem Jahr aufgrund widersprüchlicher Berichte über den Zusammenhang zwischen neonataler Hyperbilirubinämie und Hämoglobinopathie wie folgt auf Hämoglobinopathie untersucht:

Hämatokrit 0,05 ml. x11, Hämoglobin-Typisierung 3 ml.

Gesamtvolumen 3,55 ml.

Klinische Untersuchung:

Bei jedem Besuch wird eine körperliche Untersuchung (einschließlich Vitalfunktionen) durchgeführt und das Gewicht gemessen. Im Alter von 2 und 3 Monaten wird die Körperzusammensetzung mit PeaPod gemessen. Nach 3, 6, 9 und 12 Monaten werden Länge und Kopfumfang gemessen.

Im Alter von 3, 6 Monaten und 12 Monaten wird der Säugling mit dem Shoklo-Entwicklungstest 53 untersucht und die Ergebnisse mit altersspezifischen Normen verglichen, die für diese Population entwickelt wurden.

Funder & Grant Reference Number: Diese Forschung wurde ganz oder teilweise vom Wellcome Trust [Grant 220211] finanziert. Zum Zwecke des offenen Zugangs haben die Autoren eine öffentliche CC BY-Urheberrechtslizenz auf jede vom Autor akzeptierte Manuskriptversion angewendet, die aus dieser Einreichung hervorgeht. LT wurde durch ein Promotionsstipendium von „The Belgian Kids Fund for Pediatric Research:2017-2018“ unterstützt.

Zusammenfassung der Ergebnisse:

Bevölkerungsspezifische Risiken für neonatale Hyperbilirubinämie (NH) sind unterschiedlich. Die Kenntnis lokaler Risiken ermöglicht Interventionen, die den Anteil, der schwerwiegend wird, verringern können. Zwischen Januar 2015 und Mai 2016 wurden in einem Umfeld mit begrenzten Ressourcen an der Grenze zwischen Thailand und Myanmar Neugeborene ab der 28. Schwangerschaftswoche in eine voraussichtliche Geburtskohorte aufgenommen. Bei jedem Neugeborenen wurden Gesamtserumbilirubinmessungen durchgeführt: geplant (24, 48, 72 und 144 Lebensstunden) und klinisch indiziert; und wöchentliche Nachsorge bis zum Alter von 1 Monat. Risikofaktoren für die Entwicklung von NH wurden unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazard-Mixed-Modells bewertet. Von 1710 Neugeborenen entwickelten 22 % (376) NH (83 % Frühgeborene, 19 % Reifgeborene). Alle < 35 Wochen geborenen Neugeborenen, vier von fünf zwischen 35 und 37 Wochen geborenen und drei von zwanzig > 38 Wochen geborenen Neugeborenen hatten NH, was einer Gesamtinzidenz von 249 pro 1000 Lebendgeburten entspricht [95 % CI 225, 403]. Die Sterblichkeit aufgrund akuter Bilirubin-Enzephalopathie betrug 10 % (2/20) unter den 5,3 % (20/376), die die schwere NH-Schwelle erreichten. Ein Viertel (26,3 %) des NH trat innerhalb von 24 Stunden auf. Der Beginn der NH variierte mit dem Gestationsalter: im Median [IQR] 24 Stunden [24, 30] für Neugeborene, die in der 37. SSW geboren wurden, oder vorzeitig vs. 59 Stunden [48, 84] für Neugeborene, die > 38 SSW geboren wurden. Risikofaktoren für NH in der ersten Lebenswoche, unabhängig vom Gestationsalter, waren: neonataler G6PD-Mangel, Blutergüsse bei der Geburt, ethnische Zugehörigkeit der Sgaw Karen, Primigravidae, Präeklampsie und verlängerter Blasensprung. Die genetische Auswirkung des G6PD-Mangels auf NH wurde teilweise unter Verwendung des fluoreszierenden Spot-Tests interpretiert, und weitere Genotypisierungsarbeiten sind im Gange. Das Risiko von NH bei Sgaw-Karen-Flüchtlingen kann international übersehen werden, da sie in Umsiedlungsländern höchstwahrscheinlich als Burmesen angesehen werden. Angesichts eines hohen Ausmaßes an pathologischer Gelbsucht in den ersten 24 Stunden und einer insgesamt hohen NH-Belastung wurden Richtlinienänderungen vorgenommen, einschließlich präventiver PT für alle Neugeborenen < 35 Wochen und für die 35-37 Wochen mit Risikofaktoren.

FST wurde an 1521 Nabelschnurblutproben durchgeführt. Qualitätskontrolle und Genotypisierung ergaben 10 Fehldiagnosen. Nach der Qualitätskontrolle wiesen 10,7 % der Männchen (84/786) und 1,2 % der Weibchen (9/735) bei der Geburt einen phänotypischen G6PD-Mangel auf. Der FST, der im Alter von einem Monat oder später wiederholt wurde, diagnostizierte 8 weitere G6PD-defiziente Säuglinge, die bei der Geburt phänotypisch normal waren.

Niedrigeres Gestationsalter (< 38 Wochen), Mutationen in den Genen, die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) und Uridin-50-Diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 codieren, wurden als die wichtigsten unabhängigen Risikofaktoren für NH in der ersten Woche identifiziert und bei anhaltender Gelbsucht im ersten Lebensmonat. Bevölkerungsbezogene Risiken (PAR%) betrugen 61,7 % für niedrigeres Gestationsalter, 22,9 % für hemi- oder homozygoten bzw. 9,9 % für heterozygoten G6PD-Mangel und 6,3 % für UGT1A1*6-Homozygotie. Bei Neugeborenen mit einem geschätzten Gestationsalter von ≤ 38 Wochen trugen G6PD-Mutationen zu PARs von 38,1 % und 23,6 % für „frühes“ (≤ 48 Stunden) bzw. „spätes“ (49–168 Stunden) NH bei. Für spätes NH betrug der PAR für UGT1A1*6-Homozygotie 7,7 %. Mütterliches Übergewicht war ebenfalls ein signifikanter Risikofaktor für „frühes“ NH, während mütterliche Mutationen auf dem Beta-Globin-Gen, längerer Blasensprung, große Hämatome und neonatale Sepsis Risikofaktoren für „spätes“ NH waren. Für eine anhaltende Gelbsucht während des ersten Lebensmonats waren G6PD-Mutationen und UGT1A1*6-Mutationen zusammen mit einem niedrigeren Gestationsalter bei der Geburt und dem Vorhandensein eines Hämatoms signifikante Risikofaktoren.

Schlussfolgerungen:

In diesem ressourcenbegrenzten Umfeld mit einer speziellen Säuglingspflegestation, aber weder Intensivpflege noch rechtzeitigem Zugang zu Austauschtransfusionen, identifizierte diese epidemiologische Studie eine hohe NH-Prävalenz, 1 von 4 entwickelt sich innerhalb von 24 Stunden nach dem Leben. Aktives Screening verringerte wahrscheinlich die Inzidenz schwerer Fälle, aber die Sterblichkeit aufgrund von Enzephalopathie lag immer noch bei 1 von 10, und dies ist wahrscheinlich eine Unterschätzung. Die Richtlinien wurden in Richtung einer frühzeitigen Erkennung und Behandlung von NH und einer angemessenen Nachsorge von Personen mit einem Risiko für späte NH geändert. Sgaw Karen haben je nach ethnischer Zugehörigkeit das höchste NH-Risiko, sind aber international als burmesische Flüchtlinge bekannt. Das erhöhte NH-Risiko bei Neugeborenen, die durch einen Fluoreszenz-Spot-Test als G6PD-Mangel identifiziert wurden, unterschätzt höchstwahrscheinlich das Risiko bei weiblichen Neugeborenen, und weitere Forschung bewertet dies derzeit. Diese Studie zeigt, dass Mortalität und potenziell lähmende Morbidität durch schwere NH in einem ressourcenbegrenzten Umfeld behandelt werden können, das ein Screening auf TSB und eine leitliniengerechte Phototherapie anbieten kann.

Diese Studie zeigt die Mängel des G6PD FST im Neugeborenen-Routine-Screening und unterstreicht die Bedeutung von Schulung und Qualitätskontrolle.

In dieser Population tragen genetische Faktoren erheblich zum hohen NH-Risiko bei. Diagnostische Instrumente zur quantitativen Identifizierung eines G6PD-Mangels bei der Geburt würden die Früherkennung von Hochrisikofällen erleichtern.