12týdenní, 3dobá studie k vyhodnocení účinků doplňku stravy na metabolismus lipidů

V současnosti schválené léky pro léčbu obezity působí především na podporu stavu energetické rovnováhy – buď potlačením chuti k jídlu, nebo narušením vstřebávání lipidů v tenkém střevě. Podobně může být možné snížit nebo inhibovat syntézu triglyceridů (TG) z dietního tuku cílením aktivity diacylglycerol-acyltransferázy-1 (DGAT-1) v enterocytech tenkého střeva.

DGAT-1 katalyzuje poslední krok biosyntézy TG a je nejhojněji exprimován v tenkém střevě a tukové tkáni. DGAT-1 v enterocytech je rozhodující pro sestavení TG z mastných kyselin pocházejících z příjmu potravy. Přijatý dietní tuk je štěpen na monoacylglycerol a volné mastné kyseliny lipázami v lumen střeva a ty jsou následně vychytávány enterocyty, kde jsou v postprandiálním období reesterifikovány na TG. TG je nakonec uvolněn do oběhu, primárně transportován chylomikrony. DGAT-1 tedy hraje kritickou roli v absorpci dietního tuku a bylo prokázáno, že inhibice DGAT-1 oddaluje a snižuje reesterifikaci dietních tuků na cirkulující TG. Předpokládá se, že tento účinek může vést ke snížení ukládání přebytečného tuku ve formě tukové tkáně, pravděpodobně v důsledku zvýšené oxidace mastných kyselin v enterocytech.

Potenciální fyziologické přínosy inhibice DGAT-1 vedou k vývoji silného, ​​selektivního inhibitoru DGAT-1, AZD7687. Klinické studie AZD7687 na lidech prokázaly zmírnění postprandiálních exkurzí TG, konzistentní s inhibicí střevního DGAT-1. Nicméně tato sloučenina má omezený, pokud vůbec nějaký, terapeutický potenciál kvůli hlubokým gastrointestinálním (GI) vedlejším účinkům, zejména průjmu, nevolnosti a břišním křečím, které byly považovány za netolerovatelné. Kromě toho nebyly v malých studiích, které byly považovány za nereprezentativní pro cílovou terapeutickou populaci, zjištěny žádné konzistentní účinky léčby související s dávkou na tělesnou hmotnost, metabolismus glukózy nebo lipidů.

K identifikaci botanických extraktů, které mají potenciál inhibovat DGAT-1, byly použity jak bezbuněčné, tak buněčné in vitro modely. V následné 7denní klinické studii na lidech s paralelním ramenem byla hodnocena každá ze čtyř hlavních složek (2 g/den) na schopnost inhibovat střevní uvolňování tuku z potravy do oběhu po vysokotučném provokace jídlem s použitím postprandiální TG reakce jako náhradního markeru. Ze čtyř olovnatých botanických složek extrakt z celých hroznů (WGE) snížil hladiny TG nalačno a po jídle (celková plocha pod křivkou od 0 do 6 h) o ~ 7 % až 8 % po výzvě s jídlem s vysokým obsahem tuku. Tato demonstrace účinnosti, i když skromná, byla dostatečná, aby zaručila pokračující průzkum. Důležité je, že v této studii pouze několik subjektů hlásilo velmi mírné GI vedlejší účinky, především nadýmání.

Poté byly zkoumány kombinace WGE s dalšími rostlinnými extrakty s biologickou aktivitou proti podpůrným sekundárním mechanismům, které by mohly posílit celkovou inhibici uvolňování tuků z potravy do oběhu a ukládání tuku. Pro prozkoumání potenciálních synergických interakcí byl WGE kombinován s dalšími složkami, o nichž je známo, že působí na komplementární biologické dráhy, které se sbíhají do jediného výsledku účinnosti; v tomto případě hladiny buněčného TG. Byly vybrány složky, které měly účinky na metabolismus glukózy i mastných kyselin, které by se nakonec mohly synergizovat s dráhou DGAT-1. Cíle komplementární dráhy vybrané pro tyto experimenty byly peroxisome-proliferator-Activated Receptor-gamma Coactivator 1-alpha (PGC1-α) a Sterol Regulatory Element Binding Protein 1c (SREBP1c).

V buněčném modelu DGAT-1 vedl extrakt z hroznových semen (GSE) k významné inhibici aktivity DGAT-1 v kombinaci s WGE. Kombinační index (CI), kvantitativní míra synergie, indikoval silný synergický účinek (CI = 0,61). Synergie nastala v poměru 1:1 WGE ku GSE a v poměrech, které nevyvolaly žádný účinek na aktivitu DGAT-1, když byl kterýkoli použit samostatně. Údaje o synergii spolu s klinickými údaji prokazujícími mechanismus tvoří základ pro provádění v současnosti navrhovaného klinického hodnocení na úrovni WGE nižší než v předchozí studii.