Un estudio de 12 semanas y 3 períodos para evaluar los efectos de un suplemento dietético en el metabolismo de los lípidos

Los medicamentos actualmente aprobados para el tratamiento de la obesidad actúan principalmente para promover un estado de equilibrio energético, ya sea suprimiendo el apetito o interfiriendo con la absorción de lípidos en el intestino delgado. De manera similar, puede ser posible reducir o inhibir la síntesis de triglicéridos (TG) de la grasa de la dieta dirigiéndose a la actividad de la diacilglicerol-aciltransferasa-1 (DGAT-1) en los enterocitos del intestino delgado.

DGAT-1 cataliza el paso final en la biosíntesis de TG y se expresa más abundantemente en el intestino delgado y el tejido adiposo. DGAT-1 en los enterocitos es fundamental para el ensamblaje de TG a partir de ácidos grasos derivados de la ingesta de alimentos. La grasa de la dieta ingerida se escinde en monoacilglicerol y ácidos grasos libres mediante lipasas en el lumen intestinal y luego estos son absorbidos por los enterocitos, donde se reesterifican a TG en el período posprandial. Finalmente, los TG se liberan a la circulación, transportados principalmente por quilomicrones. Por lo tanto, DGAT-1 juega un papel fundamental en la absorción de grasas de la dieta y se ha demostrado que la inhibición de DGAT-1 retrasa y disminuye la reesterificación de las grasas de la dieta en TG circulantes. Se plantea la hipótesis de que este efecto puede conducir a una disminución de la deposición del exceso de grasa en la dieta como tejido adiposo, quizás debido a una mayor oxidación de ácidos grasos en los enterocitos.

Los posibles beneficios fisiológicos de la inhibición de DGAT-1 conducen al desarrollo del potente inhibidor selectivo de DGAT-1, AZD7687. Los ensayos clínicos en humanos de AZD7687 demostraron la atenuación de las excursiones de TG posprandiales, en consonancia con la inhibición de la DGAT-1 intestinal. Sin embargo, este compuesto tiene un potencial terapéutico limitado, si es que tiene alguno, debido a los profundos efectos secundarios gastrointestinales (GI), particularmente diarrea, náuseas y calambres abdominales que se consideraron intolerables. Además, no se encontraron efectos consistentes del tratamiento relacionados con la dosis sobre el peso corporal, la glucosa o el metabolismo de los lípidos en los ensayos pequeños que se consideraron no representativos de la población terapéutica objetivo.

Se han utilizado modelos in vitro celulares y libres de células para identificar extractos botánicos que tienen potencial para inhibir la DGAT-1. En un ensayo clínico humano de prueba de mecanismo de brazos paralelos de seguimiento de 7 días, se evaluó la capacidad de cada uno de los cuatro ingredientes principales (2 g/d) para inhibir la liberación intestinal de grasa dietética a la circulación después de una ingesta rica en grasas. provocación con comida utilizando la respuesta de TG posprandial como marcador sustituto. De los cuatro ingredientes botánicos principales, el extracto de uva entera (WGE, por sus siglas en inglés) redujo los niveles de TG en ayunas y posprandiales (área total bajo la curva de 0 a 6 h) entre ~ 7 % y 8 % después de una prueba con una comida rica en grasas. Esta demostración de eficacia, aunque modesta, fue suficiente para justificar la continuación de la exploración. Es importante destacar que solo unos pocos sujetos informaron efectos secundarios gastrointestinales muy leves, principalmente hinchazón, en este ensayo.

Luego se exploraron las combinaciones de WGE con otros extractos botánicos que poseen actividad biológica contra los mecanismos secundarios de apoyo que podrían fortalecer la inhibición general de la liberación de grasa en la dieta a la circulación y la deposición de grasa. Para examinar las posibles interacciones sinérgicas, WGE se combinó con otros ingredientes conocidos por actuar en vías biológicas complementarias que convergen en un único resultado de eficacia; en este caso, los niveles de TG celulares. Se eligieron ingredientes que tenían efectos sobre el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos que, en última instancia, podrían generar sinergia con la vía DGAT-1. Los objetivos de la ruta complementaria elegidos para estos experimentos fueron el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas 1-alfa (PGC1-α) y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP1c).

En el modelo celular de DGAT-1, el extracto de semilla de uva (GSE) resultó en una inhibición significativa de la actividad de DGAT-1 cuando se combinó con WGE. El índice de combinación (IC), una medida cuantitativa de la sinergia, indicó un fuerte efecto sinérgico (IC = 0,61). La sinergia se produjo en una proporción de 1:1 de WGE a GSE, y en proporciones que no indujeron ningún efecto sobre la actividad de DGAT-1 cuando cualquiera de los dos se usó solo. Los datos de sinergia, junto con la prueba de los datos clínicos del mecanismo, forman la base para realizar el ensayo clínico propuesto actualmente a un nivel de WGE inferior al utilizado en el estudio anterior.