Může ibuprofen oddálit ovulaci v přirozeném cyklu-IVF? (Ibudelay)

Pozadí

In vitro fertilizace může být provedena bez použití léků stimulujících gonadotropiny, = Natural Cycle-IVF nebo zkráceně NC-IVF. Účinnost NC-IVF je omezená, protože pro léčebný cyklus se vyvíjí pouze jeden folikul, který může předčasně ovulovat. V tomto případě není aspirace folikulů již možná a je třeba počkat na další cyklus. Jednou z možností prevence předčasné ovulace je předepisování nesteroidních antirevmatik, což je běžná praxe v mnoha centrech, i když dosud nebyla prokázána účinnost.

K otestování smysluplnosti celosvětové implementace NSAID v NC-IVF je zapotřebí důkaz koncepce. Přesně definovaná osnova studie bude zkoumat použití Ibuprofenu v dávce 3x400 mg/24h nebo 3x800mg/24h. Při nižší dávce Ibuprofen nevykazoval zvýšené nežádoucí účinky v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích.

Primárním účelem studie je tedy zjistit, zda NSAID ve formě ibuprofenu mohou či nemohou úspěšně oddálit ovulaci tak, aby byla užitečná pro každodenní aplikaci v NC-IVF. Sekundárními účely je měření účinku ibuprofenu na hladiny prostaglandinu-E2 v tekutině extrahovaných folikulů a také to, zda se počet oocytů získaných v extrahovaných folikulech liší od běžné IVF léčby.

Design studie je prospektivní, nerandomizovaná, jednoramenná, bez léčby kontrolovaná, proof-of-concept trial. Intervence, která má být studována, je dávka buď 400 mg Brufen® nebo dávka 800 mg Brufen® (třída léčiv: Ibuprofen), užívaná každých 8 hodin (v noci až 12 hodin), což odpovídá denní dávce 1200 mg/24h nebo 2400mg/24h. . Zásah bude pokračovat 42 hodin, celkem 5 tablet. Rekrutovaní pacienti vstoupí do studie a zúčastní se po dobu trvání jednoho léčebného cyklu NC-IVF, zhruba po dobu 2 měsíců. Každý pacient se může zúčastnit jednou, na jeden léčebný cyklus. Kontrolní skupina se bude skládat ze žen podstupujících léčbu IUI nebo TSI. Provede se jedno ultrazvukové vyšetření, aby se změřil počet přirozeně se vyskytujících opožděných ovulací, 42 hodin po injekci HCG. Přijatí pacienti se mohou zúčastnit jednou, na jeden léčebný cyklus.

Studijní populace bude zahrnovat ženy ve věku 18-42 let s indikací pro NC-IVF, IUI nebo TSI. Musí si přát tuto léčbu a splnit všechny nezbytné požadavky, jako je pravidelná menstruace každých 26-32 dní a dostupnost obou vaječníků pro transvaginální folikulární punkci.

Intervence studie je plánována s 25 dokončenými cykly u 25 jednotlivých pacientů a dvěma průběžnými analýzami, což umožňuje ukončení studie pro marnost potenciálně po prvních 8 dokončených cyklech (dvoustupňový design). Kontrola studie je plánována s 25 léčebnými cykly u 25 jednotlivých pacientů. K zaslepení nedojde, protože nebude použito žádné placebo nebo nehistorická testovací skupina, jde tedy o otevřenou studii.

Nedojde k náhodnému nebo stratifikovanému vzorkování. Pacienti, kteří se kvalifikují, budou zařazeni do konzultací NC-IVF, IUI nebo TSI na naší vlastní klinice.

Celková studie pro intervenční skupinu bude zahrnovat 5 konzultací:

• Konzultace 1: Nábor pacientů, popis studie a předání informací o pacientech dokumentace informovaného souhlasu.
• Konzultace 2: Den 8-14 menstruačního cyklu pacientek. Sběr dokumentace informovaného souhlasu a definitivní zařazení do studia. Pacientky podstupují sonografické vyšetření velikosti folikulu a stanovení sérových hladin E2 a LH. Po konzultaci si pacienti sami aplikují HCG a současně zahájí studijní intervenci 400 mg Brufenu každých 8 hodin až do konzultace 3.
• Konzultace 3: Přesně 42 hodin po injekci HCG podstoupí pacientky sonografickou kontrolu folikulu, a pokud zůstane neovulovaný, bude odebrán vaginálním přístupem. Spolu s OPU proběhne druhý studijní zásah ve formě 5ml vzorku žilní krve za účelem stanovení sérových hladin ibuprofenu.
• Konzultace 4: Pokud byl folikul získán a úspěšně oplodněn, bude o 2–3 dny později přenesen do dělohy pacientky.
• Konzultace 5: 14-18 dní po embryotransferu si pacientky provedou těhotenský test.

Pokud po 8 dokončených cyklech dávka 400 mg Brufenu® nebude schopna prokázat účinek oddálení ovulace u >3 z 8 účastnic studie, bude léčebná dávka zvýšena na 800 mg Brufen® a studie bude znovu zahájena.

Celková studie pro kontrolní skupinu IUI bude zahrnovat 5 konzultací:

• Konzultace 1: Nábor pacientů, popis studie a předání informací o pacientech dokumentace informovaného souhlasu.
• Konzultace 2: Den 8-14 menstruačního cyklu pacientek. Sběr dokumentace informovaného souhlasu a definitivní zařazení do studia. Pacientky podstupují sonografické vyšetření velikosti folikulu a stanovení sérových hladin E2 a LH. Po konzultaci si pacienti sami aplikují HCG.
• Konzultace 3: Přesně 36 hodin po injekci HCG podstoupí pacientky intrauterinní inseminaci.
• Konzultace 4: Přesně 42 hodin po injekci HCG podstoupí pacientky sonografickou kontrolu folikulu, aby se zjistilo, zda zůstává neovulovaný.
• Konzultace 5: 14-18 dní po embryotransferu si pacientky provedou těhotenský test.

Celková studie TSI pro kontrolní skupinu bude zahrnovat 4 konzultace:

• Konzultace 1: Nábor pacientů, popis studie a předání informací o pacientech dokumentace informovaného souhlasu.
• Konzultace 2: Den 8-14 menstruačního cyklu pacientek. Sběr dokumentace informovaného souhlasu a definitivní zařazení do studia. Pacientky podstupují sonografické vyšetření velikosti folikulu a stanovení sérových hladin E2 a LH. Po konzultaci si pacienti sami aplikují HCG. 24-48 hodin po injekci HCG mají pacienti pohlavní styk.
• Konzultace 3: Přesně 42 hodin po injekci HCG podstoupí pacientky sonografickou kontrolu folikulu, aby se zjistilo, zda zůstává neovulovaný.
• Konzultace 4: 14-18 dní po embryotransferu si pacientky provedou těhotenský test.

Odůvodnění návrhu studie:

K testování účinnosti NSAID nebyly provedeny rozsáhlé studie, včetně jedné prospektivní randomizované studie s použitím NSAID versus žádná medikace. Ukázalo se však, že návrhy studie nejsou užitečné pro testování hypotézy, že NSAID zpožďují ovulaci.

Jediným návrhem, který potvrdí tuto hypotézu, je tedy indukce ovulace následovaná aspirací folikulu tak pozdě, že folikul bude ovulován. Pokud pacientky užívají ibuprofen a folikul ještě 42 hodin po indukci ovulace neovuluje, hypotéza se potvrdí. Časový limit 42 hodin ověří kontrolní skupina složená z podobného kolektivu pacientů jako intervenční skupina.

Objektivní

• Celkový cíl Účelem této studie je vyhodnotit, zda ibuprofen oddaluje ovulaci takovým způsobem, že jej lze účinně použít u pacientek podstupujících léčbu NC-IVF, a jejím cílem je v tomto kontextu popsat profil účinnosti a bezpečnosti ibuprofenu.
• Primární cíl Studie se primárně snaží zjistit, zda ibuprofen může oddálit ovulaci, aby se snížil počet předčasných ovulací u NC-IVF.
• Sekundární cíle Sekundárním cílem je analyzovat, zda ibuprofen inhibuje oddělení oocytu od folikulární stěny, což vede ke snížení výtěžku oocytů.

Sekundárním cílem je analyzovat rychlost opožděné ovulace v kontrolní skupině po indukci ovulace injekcí HCG.

Metody

Jako první studijní intervenci bude pacientka dostávat 400 mg ibuprofenu každých 8-12 hodin až do rána v den plánované extrakce folikulů. To je ekvivalent 5 tablet počínaje okamžikem injekce HCG, která vyvolává ovulaci. K extrakce folikulů nedojde po 36 hodinách, což je obvykle případ, ale po 42 hodinách po injekci HCG.

V případě zastavení studie pro marnost po prvních 8 dokončených cyklech bude léčebná dávka ibuprofenu zvýšena na 800 mg a studie bude znovu zahájena.

Pokud folikul ještě nemá ovulaci, bude léčba pokračovat jako běžná IVF terapie (s oplodněním oocytu a následným přenosem embrya).

Jako druhý zásah do studie všichni pacienti poskytnou vzorek krve (5 ml) v době extrakce folikulu, aby se stanovila sérová koncentrace ibuprofenu, čímž se prokáže, že byl odebrán.

Kontrolní skupina podstoupí ultrazvukové vyšetření, aby se zjistilo, zda je ve vaječníku stále přítomen neprasklý folikul, 42 hodin po injekci HCG.