Kann Ibuprofen den Eisprung im natürlichen Zyklus-IVF verzögern? (Ibudelay)

Hintergrund

Die In-vitro-Fertilisation kann ohne den Einsatz von Gonadotropin-stimulierenden Medikamenten, = Natural Cycle-IVF oder kurz NC-IVF, durchgeführt werden. Die Wirksamkeit der NC-IVF ist begrenzt, da sich pro Behandlungszyklus nur ein Follikel entwickelt, der vorzeitig ovulieren kann. Ist dies der Fall, ist eine Follikelpunktion nicht mehr möglich und der nächste Zyklus muss abgewartet werden. Eine Möglichkeit, den vorzeitigen Eisprung zu verhindern, ist die in vielen Zentren gängige Verordnung von NSAID, auch wenn die Wirksamkeit bisher nicht belegt ist.

Um die Aussagekraft des weltweiten Einsatzes von NSAIDs in der NC-IVF zu testen, ist ein Proof of Concept erforderlich. Ein genau definiertes Studienschema untersucht den Einsatz von Ibuprofen in einer Dosierung von 3x400mg/24h oder 3x800mg/24h. Bei der niedrigeren Dosis zeigte Ibuprofen in randomisierten placebokontrollierten Studien keine erhöhten Nebenwirkungen.

Primäres Ziel der Studie ist es daher festzustellen, ob NSAIDs in Form von Ibuprofen den Eisprung erfolgreich so verzögern können, dass dies für die alltägliche Anwendung in der NC-IVF sinnvoll wäre. Sekundäre Zwecke sind die Messung der Wirkung von Ibuprofen auf die Prostaglandin-E2-Spiegel in der Flüssigkeit der extrahierten Follikel und auch, ob sich die Anzahl der in den extrahierten Follikeln gewonnenen Eizellen von der regulären IVF-Behandlung unterscheidet.

Das Studiendesign ist eine prospektive, nicht randomisierte, einarmige, behandlungsfreie, kontrollierte Proof-of-Concept-Studie. Die zu untersuchende Intervention ist eine Dosis von entweder 400 mg Brufen® oder eine Dosis von 800 mg Brufen® (Medikamentenklasse: Ibuprofen), die alle 8 Stunden (nachts bis zu 12 Stunden) eingenommen wird, was einer Tagesdosis von 1200 mg/24 Stunden oder 2400 mg/24 Stunden entspricht . Der Eingriff dauert 42 Stunden und umfasst insgesamt 5 Tabletten. Rekrutierte Patienten nehmen an der Studie teil und nehmen für die Dauer eines NC-IVF-Behandlungszyklus teil, etwa 2 Monate lang. Jeder Patient kann einmal für einen Behandlungszyklus teilnehmen. Die Kontrollgruppe besteht aus Frauen, die sich entweder einer IUI- oder einer TSI-Behandlung unterziehen. 42 Stunden nach der HCG-Injektion wird eine Ultraschalluntersuchung durchgeführt, um die Anzahl der natürlich auftretenden verzögerten Ovulationen zu messen. Rekrutierte Patienten können einmalig für einen Behandlungszyklus teilnehmen.

Die Studienpopulation umfasst Frauen im Alter zwischen 18 und 42 Jahren mit einer Indikation für NC-IVF, IUI oder TSI. Sie müssen diese Behandlung wünschen und alle notwendigen Voraussetzungen erfüllen, wie z. B. eine regelmäßige Menstruation alle 26-32 Tage und die Erreichbarkeit beider Eierstöcke für die transvaginale Follikelpunktion.

Die Studienintervention ist mit 25 abgeschlossenen Zyklen bei 25 einzelnen Patienten und zwei Zwischenanalysen geplant, die einen möglichen Abbruch der Studie wegen Nichtigkeit nach den ersten 8 abgeschlossenen Zyklen ermöglichen (zweistufiges Design). Die Studienkontrolle ist mit 25 Behandlungszyklen bei 25 Einzelpatienten geplant. Es findet keine Verblindung statt, da kein Placebo oder keine nicht-historische Testgruppe verwendet wird, es handelt sich also um eine offene Studie.

Es erfolgt keine Randomisierung oder geschichtete Stichprobenziehung. Patienten, die sich qualifizieren, werden in der NC-IVF-, IUI- oder TSI-Konsultation in unserer eigenen Klinik rekrutiert.

Die gesamte Studie für die Interventionsgruppe umfasst 5 Konsultationen:

• Consult 1: Rekrutierung von Patienten, Beschreibung der Studie und Aushändigung der Patienteninformation Einverständniserklärung.
• Konsultation 2: Tag 8–14 des Menstruationszyklus der Patientin. Sammlung der Einwilligungsdokumentation und endgültige Einschreibung in die Studie. Die Patienten werden einer sonographischen Untersuchung der Follikelgröße sowie der Bestimmung der E2- und LH-Serumspiegel unterzogen. Nach der Konsultation injizieren sich die Patienten das HCG selbst und beginnen gleichzeitig mit der Studienintervention von 400 mg Brufen® alle 8 Stunden bis zur 3. Konsultation.
• Consult 3: Genau 42h nach der HCG-Injektion wird bei den Patientinnen der Follikel sonographisch kontrolliert und bei nicht ovuliertem Follikel via Vaginalzugang entnommen. Zusammen mit der OPU findet der zweite Studieneingriff in Form einer 5 ml venösen Blutprobe statt, um den Serumspiegel von Ibuprofen zu bestimmen.
• Consult 4: Wenn ein Follikel entnommen und erfolgreich befruchtet wurde, wird er 2-3 Tage später in die Gebärmutter der Patientin übertragen.
• Consult 5: 14-18 Tage nach dem Embryotransfer führen die Patientinnen einen Schwangerschaftstest durch.

Sollte nach 8 abgeschlossenen Zyklen die Dosis von 400 mg Brufen® nicht in der Lage sein, bei >3 der 8 Studienteilnehmerinnen die ovulationsverzögernde Wirkung zu zeigen, wird die Behandlungsdosis auf 800 mg Brufen® erhöht und die Studie wieder aufgenommen.

Die gesamte Studie für die Kontrollgruppe IUI umfasst 5 Konsultationen:

• Consult 1: Rekrutierung von Patienten, Beschreibung der Studie und Aushändigung der Patienteninformation Einverständniserklärung.
• Konsultation 2: Tag 8–14 des Menstruationszyklus der Patientin. Sammlung der Einwilligungsdokumentation und endgültige Einschreibung in die Studie. Die Patienten werden einer sonographischen Untersuchung der Follikelgröße sowie der Bestimmung der E2- und LH-Serumspiegel unterzogen. Nach der Beratung werden die Patienten das HCG selbst injizieren.
• Consult 3: Genau 36h nach der HCG-Injektion werden die Patientinnen einer intrauterinen Insemination unterzogen.
• Consult 4: Genau 42 Stunden nach der HCG-Injektion werden die Patientinnen einer sonographischen Kontrolle des Follikels unterzogen, um zu sehen, ob er nicht ovuliert ist.
• Consult 5: 14-18 Tage nach dem Embryotransfer führen die Patientinnen einen Schwangerschaftstest durch.

Die Gesamtstudie für die Kontrollgruppe TSI umfasst 4 Konsultationen:

• Consult 1: Rekrutierung von Patienten, Beschreibung der Studie und Aushändigung der Patienteninformation Einverständniserklärung.
• Konsultation 2: Tag 8–14 des Menstruationszyklus der Patientin. Sammlung der Einwilligungsdokumentation und endgültige Einschreibung in die Studie. Die Patienten werden einer sonographischen Untersuchung der Follikelgröße sowie der Bestimmung der E2- und LH-Serumspiegel unterzogen. Nach der Beratung werden die Patienten das HCG selbst injizieren. 24-48h nach der HCG-Injektion haben die Patienten Geschlechtsverkehr.
• Consult 3: Genau 42 Stunden nach der HCG-Injektion werden die Patientinnen einer sonographischen Kontrolle des Follikels unterzogen, um zu sehen, ob er nicht ovuliert ist.
• Consult 4: 14-18 Tage nach dem Embryotransfer führen die Patientinnen einen Schwangerschaftstest durch.

Begründung des Studiendesigns:

Um die Wirksamkeit von NSAIDs zu testen, wurden große Studien durchgeführt, darunter eine prospektive randomisierte Studie mit NSAIDs im Vergleich zu keiner Medikation. Allerdings haben sich die Studiendesigns als nicht geeignet erwiesen, um die Hypothese zu testen, dass NSAIDs den Eisprung verzögern.

Daher ist das einzige Design, das diese Hypothese beweist, die Ovulationsinduktion gefolgt von einer Follikelpunktion so spät, dass der Follikel definitiv ovuliert worden sein wird. Wenn Patienten Ibuprofen einnehmen und der Follikel 42 Stunden nach der Ovulationsinduktion immer noch nicht ovuliert hat, wird die Hypothese bestätigt. Die zeitliche Begrenzung von 42h soll durch eine Kontrollgruppe verifiziert werden, die aus einem ähnlichen Patientenkollektiv wie die Interventionsgruppe besteht.

Zielsetzung

• Allgemeines Ziel Der Zweck dieser Studie ist es zu bewerten, ob Ibuprofen den Eisprung so verzögert, dass es bei Patientinnen, die sich einer NC-IVF-Behandlung unterziehen, wirksam eingesetzt werden kann, und zielt darauf ab, ein Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil für Ibuprofen in diesem Zusammenhang zu beschreiben.
• Primäres Ziel Die Studie versucht in erster Linie festzustellen, ob Ibuprofen den Eisprung verzögern kann, um die Rate vorzeitiger Ovulationen bei NC-IVF zu reduzieren.
• Sekundäre Ziele Ein sekundäres Ziel ist die Analyse, ob Ibuprofen die Ablösung der Eizelle von der Follikelwand hemmt, was zu einer verringerten Eizellausbeute führt.

Ein sekundäres Ziel ist die Analyse der Rate der verzögerten Ovulation in der Kontrollgruppe nach induzierter Ovulation durch HCG-Injektion.

Methoden

Als erste Studienintervention erhält der Patient bis zum Morgen des Tages der geplanten Follikelextraktion alle 8-12 Stunden 400 mg Ibuprofen. Dies entspricht 5 Tabletten ab dem Zeitpunkt der HCG-Injektion, die den Eisprung auslöst. Die Follikelextraktion findet nicht nach 36 Stunden statt, wie es normalerweise der Fall ist, sondern nach 42 Stunden nach der HCG-Injektion.

Falls die Studie nach den ersten 8 abgeschlossenen Zyklen wegen Vergeblichkeit abgebrochen wird, wird die Behandlungsdosis von Ibuprofen auf 800 mg erhöht und die Studie wird wieder aufgenommen.

Sollte der Follikel noch nicht ovuliert sein, wird die Behandlung als reguläre IVF-Therapie (mit Befruchtung der Eizelle und anschließendem Embryotransfer) fortgesetzt.

Als zweiten Studieneingriff wird allen Patienten zum Zeitpunkt der Follikelextraktion eine Blutprobe (5 ml) entnommen, um die Serumkonzentration von Ibuprofen zu bestimmen und so die Einnahme nachzuweisen.

Die Kontrollgruppe wird einer Ultraschalluntersuchung unterzogen, um festzustellen, ob 42 Stunden nach der HCG-Injektion noch ein nicht geplatzter Follikel im Eierstock vorhanden ist oder nicht.