Czy Ibuprofen może opóźnić owulację w naturalnym cyklu IVF? (Ibudelay)

Tło

Zapłodnienie in vitro można przeprowadzić bez stosowania leków stymulujących gonadotropiny, w skrócie Natural Cycle-IVF lub NC-IVF. Skuteczność NC-IVF jest ograniczona, ponieważ w cyklu pro-leczenia rozwija się tylko jeden pęcherzyk, który może przedwcześnie owulować. W takim przypadku aspiracja pęcherzyka nie jest już możliwa i należy czekać na następny cykl. Jedną z możliwości zapobiegania przedwczesnej owulacji jest przepisywanie NLPZ, co jest powszechną praktyką w wielu ośrodkach, choć do tej pory nie udowodniono skuteczności.

Aby przetestować sensowność światowego wdrożenia NLPZ w NC-IVF, potrzebny jest dowód słuszności koncepcji. Dokładnie zdefiniowany schemat badania będzie dotyczył zastosowania Ibuprofenu w dawce 3x400mg/24h lub 3x800mg/24h. Ibuprofen w niższej dawce nie wykazywał nasilenia działań niepożądanych w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo.

Podstawowym celem badania jest zatem ustalenie, czy NLPZ w postaci ibuprofenu mogą z powodzeniem opóźniać owulację w taki sposób, aby były przydatne do codziennego stosowania w NC-IVF. Drugorzędne cele to pomiar wpływu ibuprofenu na poziom prostaglandyny-E2 w płynie z wyekstrahowanych pęcherzyków, a także sprawdzenie, czy liczba oocytów uzyskanych w wyekstrahowanych pęcherzykach różni się od zwykłego leczenia IVF.

Projekt badania to prospektywne, nierandomizowane, jednoramienne, kontrolowane bez leczenia badanie potwierdzające słuszność koncepcji. Badana interwencja to dawka 400 mg Brufen® lub dawka 800 mg Brufen® (klasa leków: Ibuprofen), przyjmowana co 8 godzin (w nocy do 12 godzin), co odpowiada dziennej dawce 1200 mg/24h lub 2400 mg/24h . Interwencja będzie kontynuowana przez 42 godziny, w sumie 5 tabletek. Zrekrutowani pacjenci zostaną włączeni do badania i wezmą w nim udział przez czas trwania jednego cyklu leczenia NC-IVF, w przybliżeniu przez 2 miesiące. Każdy pacjent może wziąć udział jeden raz, na jeden cykl leczenia. Grupa kontrolna będzie składać się z kobiet poddawanych leczeniu IUI lub TSI. Wykonane zostanie jedno badanie USG w celu zmierzenia liczby naturalnie występujących opóźnionych owulacji, 42h po wstrzyknięciu HCG. Zrekrutowani pacjenci mogą wziąć udział jednorazowo, na jeden cykl leczenia.

Badana populacja obejmie kobiety w wieku 18-42 lata, ze wskazaniem do NC-IVF, IUI lub TSI. Muszą wyrazić życzenie na ten zabieg i spełnić wszystkie niezbędne wymagania, takie jak regularne miesiączki co 26-32 dni oraz dostępność obu jajników do przezpochwowego nakłucia pęcherzyków.

Interwencja badawcza jest zaplanowana z 25 ukończonymi cyklami u 25 indywidualnych pacjentów i dwiema pośrednimi analizami, co umożliwia przerwanie badania z powodu potencjalnej daremności po pierwszych 8 ukończonych cyklach (projekt dwuetapowy). Kontrolę badania zaplanowano na 25 cykli leczenia u 25 indywidualnych pacjentów. Zaślepienie nie nastąpi, ponieważ nie zostanie użyta żadna grupa placebo ani niehistoryczna grupa testowa, dlatego jest to badanie otwarte.

Nie będzie miała miejsca randomizacja ani próbkowanie warstwowe. Pacjenci zakwalifikowani będą rekrutowani na konsultacje NC-IVF, IUI lub TSI we własnej Klinice.

Całe badanie dla grupy interwencyjnej obejmie 5 konsultacji:

• Konsultacja 1: Rekrutacja pacjentów, opis badania i przekazanie informacji o pacjencie, dokumentacji świadomej zgody.
• Konsultacja 2: Dzień 8-14 cyklu miesiączkowego Pacjentki. Zbieranie dokumentacji dotyczącej świadomej zgody i definitywne włączenie do badania. Pacjenci poddawani są badaniu ultrasonograficznemu wielkości pęcherzyka oraz oznaczeniu poziomu E2 i LH w surowicy. Po konsultacji pacjenci będą samodzielnie wstrzykiwać HCG i jednocześnie rozpoczynać interwencję badawczą 400 mg Brufen® co 8 godzin do Konsultacji 3.
• Konsultacja 3: Dokładnie 42 godziny po wstrzyknięciu HCG, pacjentki przechodzą badanie ultrasonograficzne pęcherzyka i jeśli nie dochodzi do owulacji, zostanie on pobrany przez dostęp dopochwowy. Wraz z OPU odbędzie się druga interwencja badawcza w postaci pobrania 5 ml krwi żylnej w celu oznaczenia stężenia ibuprofenu w surowicy.
• Konsultacja 4: Jeśli pęcherzyk został pobrany i pomyślnie zapłodniony, 2-3 dni później zostanie przeniesiony do macicy pacjentki-
• Konsultacja 5: 14-18 dni po transferze zarodków pacjentki wykonają test ciążowy.

Jeśli po 8 zakończonych cyklach dawka 400mg Brufen® nie będzie w stanie wykazać efektu opóźnienia owulacji u >3 z 8 uczestniczek badania, wówczas dawka lecznicza zostanie zwiększona do 800mg Brufen® i badanie zostanie wznowione.

Całość badania dla grupy kontrolnej IUI obejmie 5 konsultacji:

• Konsultacja 1: Rekrutacja pacjentów, opis badania i przekazanie informacji o pacjencie, dokumentacji świadomej zgody.
• Konsultacja 2: Dzień 8-14 cyklu miesiączkowego Pacjentki. Zbieranie dokumentacji dotyczącej świadomej zgody i definitywne włączenie do badania. Pacjenci poddawani są badaniu ultrasonograficznemu wielkości pęcherzyka oraz oznaczeniu poziomu E2 i LH w surowicy. Po konsultacji pacjent samodzielnie wstrzykuje HCG.
• Konsultacja 3: Dokładnie 36h po wstrzyknięciu HCG pacjentki przechodzą inseminację domaciczną.
• Konsultacja 4: Dokładnie 42 godziny po wstrzyknięciu HCG pacjenci przechodzą badanie ultrasonograficzne pęcherzyka, aby sprawdzić, czy nie doszło do owulacji.
• Konsultacja 5: 14-18 dni po transferze zarodków pacjentki wykonają test ciążowy.

Całkowite badanie TSI dla grupy kontrolnej obejmie 4 konsultacje:

• Konsultacja 1: Rekrutacja pacjentów, opis badania i przekazanie informacji o pacjencie, dokumentacji świadomej zgody.
• Konsultacja 2: Dzień 8-14 cyklu miesiączkowego Pacjentki. Zbieranie dokumentacji dotyczącej świadomej zgody i definitywne włączenie do badania. Pacjenci poddawani są badaniu ultrasonograficznemu wielkości pęcherzyka oraz oznaczeniu poziomu E2 i LH w surowicy. Po konsultacji pacjent samodzielnie wstrzykuje HCG. 24-48h po wstrzyknięciu HCG pacjentki odbywają stosunek płciowy.
• Konsultacja 3: Dokładnie 42 godziny po wstrzyknięciu HCG pacjenci przechodzą badanie ultrasonograficzne pęcherzyka, aby sprawdzić, czy nie doszło do owulacji.
• Konsultacja 4: 14-18 dni po transferze zarodków pacjentki wykonają test ciążowy.

Uzasadnienie projektu badania:

Przeprowadzono duże badania, w tym jedno prospektywne randomizowane badanie z zastosowaniem NLPZ w porównaniu z brakiem leku, w celu sprawdzenia skuteczności NLPZ. Udowodniono jednak, że projekty badań nie są przydatne do testowania hipotezy, że NLPZ opóźniają owulację.

Dlatego jedynym projektem, który potwierdzi tę hipotezę, jest indukcja owulacji, po której następuje aspiracja pęcherzyka tak późno, że pęcherzyk na pewno już owuluje. Jeśli pacjentka przyjmuje Ibuprofen, a pęcherzyk nadal nie owuluje 42 godziny po indukcji owulacji, hipoteza zostanie potwierdzona. Limit czasu 42h jest weryfikowany przez grupę kontrolną, składającą się z podobnego zbiorowości pacjentów jak grupa interwencyjna.

Cel

• Cel ogólny Celem tego badania jest ocena, czy ibuprofen opóźnia owulację w taki sposób, aby można go było skutecznie stosować u pacjentek poddawanych leczeniu NC-IVF, a także ma na celu opisanie profilu skuteczności i bezpieczeństwa ibuprofenu w tym kontekście.
• Główny cel Celem badania jest przede wszystkim ustalenie, czy ibuprofen może opóźniać owulację, aby zmniejszyć częstość przedwczesnych owulacji w NC-IVF.
• Cele drugorzędne Celem drugorzędnym jest analiza, czy ibuprofen hamuje odłączanie oocytu od ściany pęcherzyka, prowadząc do zmniejszenia wydajności oocytu.

Celem drugorzędnym jest analiza częstości opóźnionej owulacji w grupie kontrolnej po owulacji wywołanej przez wstrzyknięcie HCG.

Metody

W ramach pierwszej interwencji badawczej pacjentka otrzyma 400mg Ibuprofenu co 8-12 godzin do rana w dniu planowanej ekstrakcji pęcherzyka. Jest to odpowiednik 5 tabletek rozpoczynających się w momencie wstrzyknięcia HCG, który indukuje owulację. Ekstrakcja pęcherzyka nie nastąpi po 36 godzinach, jak to zwykle ma miejsce, ale po 42 godzinach od wstrzyknięcia HCG.

W przypadku przerwania badania z powodu nieskuteczności po pierwszych 8 zakończonych cyklach, dawka lecznicza Ibuprofenu zostanie zwiększona do 800mg i badanie zostanie wznowione.

Jeśli pęcherzyk jeszcze nie owulował, leczenie będzie kontynuowane jako zwykła terapia IVF (z zapłodnieniem komórki jajowej i następującym po niej transferem zarodka).

W ramach drugiej interwencji badawczej wszyscy pacjenci pobiorą próbkę krwi (5 ml) w czasie ekstrakcji pęcherzyka w celu określenia stężenia ibuprofenu w surowicy, udowadniając w ten sposób, że został pobrany.

Grupa kontrolna zostanie poddana badaniu ultrasonograficznemu w celu ustalenia, czy niepęknięty pęcherzyk jest nadal obecny w jajniku, 42 godziny po wstrzyknięciu HCG.