L'ibuprofène peut-il retarder l'ovulation dans le cycle naturel-IVF ? (Ibudelay)

Arrière plan

La fécondation in vitro peut être réalisée sans l'utilisation de médicaments stimulant les gonadotrophines, = Natural Cycle-IVF ou NC-IVF en abrégé. L'efficacité de la NC-IVF est limitée car le cycle de traitement pro ne développe qu'un seul follicule, qui peut ovuler prématurément. Si tel est le cas, une aspiration folliculaire n'est plus possible et il faut attendre le cycle suivant. Une possibilité de prévenir l'ovulation prématurée est la prescription d'AINS, qui est une pratique courante dans de nombreux centres, même si jusqu'à présent, l'efficacité n'a pas été prouvée.

Pour tester la pertinence de la mise en œuvre mondiale des AINS dans la NC-IVF, une preuve de concept est nécessaire. Un plan d'étude précisément défini explorera l'utilisation de l'ibuprofène à la dose de 3x400mg/24h ou 3x800mg/24h. À la dose la plus faible, l'ibuprofène n'a pas montré d'effets secondaires accrus dans les études randomisées contrôlées par placebo.

L'objectif principal de l'étude est donc de déterminer si oui ou non les AINS sous forme d'ibuprofène peuvent retarder avec succès l'ovulation de telle manière qu'il serait utile pour une application quotidienne dans la NC-IVF. Les objectifs secondaires sont de mesurer l'effet de l'ibuprofène sur les niveaux de prostaglandine-E2 dans le liquide des follicules extraits et également si le nombre d'ovocytes obtenus dans les follicules extraits diffère du traitement de FIV régulier.

La conception de l'étude est un essai de preuve de concept prospectif, non randomisé, à un seul bras, contrôlé sans traitement. L'intervention à étudier est une dose de 400 mg de Brufen® ou une dose de 800 mg de Brufen® (classe de médicaments : ibuprofène), prise toutes les 8 h (la nuit jusqu'à 12 heures) équivalant à une dose quotidienne de 1 200 mg/24 h ou 2 400 mg/24 h . L'intervention se poursuivra pendant 42h, totalisant 5 comprimés. Les patients recrutés entreront dans l'étude et participeront pendant la durée d'un cycle de traitement NC-IVF, environ pendant 2 mois. Chaque patient peut participer une fois, pour un cycle de traitement. Le groupe témoin sera composé de femmes subissant un traitement IUI ou TSI. Une échographie sera réalisée, pour mesurer le nombre d'ovulations retardées naturellement, 42h après l'injection d'HCG. Les patients recrutés peuvent participer une seule fois, pour un cycle de traitement.

La population à l'étude comprendra des femmes âgées de 18 à 42 ans, avec une indication pour NC-IVF, IUI ou TSI. Elles doivent souhaiter ce traitement et remplir toutes les conditions nécessaires, telles qu'une menstruation régulière tous les 26-32 jours et l'accessibilité des deux ovaires pour la ponction folliculaire transvaginale.

L'intervention de l'étude est prévue avec 25 cycles terminés chez 25 patients individuels et deux analyses intermédiaires qui permettent d'arrêter l'essai pour futilité potentiellement après les 8 premiers cycles terminés (conception en deux étapes). Le contrôle de l'étude est prévu avec 25 cycles de traitement chez 25 patients individuels. La mise en aveugle ne se produira pas, car aucun placebo ou groupe de test non historique ne sera utilisé, il s'agit donc d'un essai ouvert.

Aucune randomisation ou échantillonnage stratifié n'aura lieu. Les patients qualifiés seront recrutés dans les consultations NC-IVF, IUI ou TSI dans notre propre clinique.

L'étude totale pour le groupe d'intervention s'étendra sur 5 consultations :

• Consultation 1 : Recrutement des patients, description de l'étude et remise des informations sur le patient et documentation du consentement éclairé.
• Consultation 2 : Jour 8-14 du cycle menstruel des patientes. Recueil des documents de consentement éclairé et inscription définitive à l'étude. Les patients subissent un examen échographique de la taille du follicule ainsi que la détermination des taux sériques d'E2 et de LH. Après la consultation, les patients s'auto-injecteront l'HCG et commenceront en même temps l'intervention d'étude de 400 mg de Brufen® toutes les 8 heures jusqu'à la consultation 3.
• Consultation 3 : Exactement 42h après l'injection de HCG, les patientes subissent un contrôle échographique du follicule et s'il reste non ovulé, il sera récupéré par voie vaginale. Avec l'OPU, la deuxième intervention d'étude sous la forme d'un échantillon de sang veineux de 5 ml aura lieu, afin de déterminer les taux sériques d'ibuprofène.
• Consultation 4 : Si un follicule a été récupéré et fécondé avec succès, 2 à 3 jours plus tard, il sera transféré dans l'utérus de la patiente.
• Consultation 5 : 14 à 18 jours après le transfert d'embryons, les patientes effectueront un test de grossesse.

Si après 8 cycles complets, la dose de 400 mg de Brufen® ne peut pas montrer l'effet de retarder l'ovulation chez > 3 des 8 participants à l'étude, alors la dose de traitement sera augmentée à 800 mg de Brufen® et l'étude recommencera.

L'étude totale pour le groupe témoin IIU s'étendra sur 5 consultations :

• Consultation 1 : Recrutement des patients, description de l'étude et remise des informations sur le patient et documentation du consentement éclairé.
• Consultation 2 : Jour 8-14 du cycle menstruel des patientes. Recueil des documents de consentement éclairé et inscription définitive à l'étude. Les patients subissent un examen échographique de la taille du follicule ainsi que la détermination des taux sériques d'E2 et de LH. Suite à la consultation, les patients s'auto-injecteront l'HCG.
• Consultation 3 : Exactement 36h après l'injection d'HCG, les patientes subissent une insémination intra-utérine.
• Consultation 4 : Exactement 42h après l'injection d'HCG, les patients subissent un contrôle échographique du follicule, pour voir s'il reste non ovulé.
• Consultation 5 : 14 à 18 jours après le transfert d'embryons, les patientes effectueront un test de grossesse.

L'étude totale pour le groupe témoin TSI s'étendra sur 4 consultations :

• Consultation 1 : Recrutement des patients, description de l'étude et remise des informations sur le patient et documentation du consentement éclairé.
• Consultation 2 : Jour 8-14 du cycle menstruel des patientes. Recueil des documents de consentement éclairé et inscription définitive à l'étude. Les patients subissent un examen échographique de la taille du follicule ainsi que la détermination des taux sériques d'E2 et de LH. Suite à la consultation, les patients s'auto-injecteront l'HCG. 24-48h après l'injection de HCG, les patients ont des rapports sexuels.
• Consultation 3 : Exactement 42h après l'injection d'HCG, les patients subissent un contrôle échographique du follicule, pour voir s'il reste non ovulé.
• Consultation 4 : 14 à 18 jours après le transfert d'embryons, les patientes effectueront un test de grossesse.

Justification de la conception de l'étude :

De vastes études, dont une étude prospective randomisée utilisant des AINS versus aucun médicament, ont été réalisées pour tester l'efficacité des AINS. Cependant, il a été prouvé que les plans d'étude n'étaient pas utiles pour tester l'hypothèse selon laquelle les AINS retardent l'ovulation.

Par conséquent, la seule conception qui prouvera cette hypothèse est l'induction de l'ovulation suivie d'une aspiration folliculaire si tardive que le follicule aura certainement été ovulé. Si les patients prennent de l'ibuprofène et que le follicule n'a toujours pas ovulé 42 heures après l'induction de l'ovulation, l'hypothèse sera confirmée. Le délai de 42h sera vérifié par un groupe de contrôle, constitué d'un collectif de patients similaire au groupe d'intervention.

Objectif

• Objectif général Le but de cette étude est d'évaluer si l'ibuprofène retarde l'ovulation de telle manière qu'il peut être utilisé efficacement chez les patients subissant un traitement NC-IVF et vise à décrire un profil d'efficacité et de sécurité pour l'ibuprofène dans ce contexte.
• Objectif principal L'étude vise principalement à déterminer si l'ibuprofène peut retarder l'ovulation, afin de réduire le taux d'ovulations prématurées en NC-IVF.
• Objectifs secondaires Un objectif secondaire est d'analyser si l'ibuprofène inhibe le détachement de l'ovocyte de la paroi folliculaire conduisant à un rendement réduit en ovocytes.

Un objectif secondaire est d'analyser le taux d'ovulation retardée dans le groupe contrôle, après ovulation induite par injection d'HCG.

Méthodes

En tant que première intervention de l'étude, le patient recevra 400 mg d'ibuprofène toutes les 8 à 12 heures jusqu'au matin du jour de l'extraction folliculaire prévue. C'est l'équivalent de 5 comprimés à partir du moment de l'injection d'HCG, qui induit l'ovulation. L'extraction folliculaire n'aura pas lieu après 36 heures ce qui est généralement le cas, mais après 42 heures après l'injection d'HCG.

Dans le cas où l'essai serait arrêté pour futilité après les 8 premiers cycles terminés, la dose de traitement d'ibuprofène sera augmentée à 800 mg et l'étude reprendra.

Si le follicule n'a pas déjà ovulé, le traitement se poursuivra comme une thérapie de FIV régulière (avec la fécondation de l'ovocyte et le transfert d'embryon suivant).

Comme deuxième intervention de l'étude, tous les patients donneront un échantillon de sang (5 ml) au moment de l'extraction du follicule afin de déterminer la concentration sérique d'ibuprofène, prouvant ainsi qu'il a été pris.

Le groupe témoin subira un examen échographique pour déterminer si oui ou non un follicule non rompu est toujours présent dans l'ovaire, 42h après l'injection de HCG.