L'ibuprofene può ritardare l'ovulazione nel ciclo naturale-IVF? (Ibudelay)

Sfondo

La fecondazione in vitro può essere eseguita senza l'uso di farmaci stimolanti le gonadotropine, = Natural Cycle-IVF o NC-IVF in breve. L'efficacia di NC-IVF è limitata poiché pro ciclo di trattamento si sviluppa solo un follicolo, che può ovulare prematuramente. Se questo è il caso, un'aspirazione del follicolo non è più possibile e bisogna attendere il ciclo successivo. Una possibilità per prevenire l'ovulazione prematura è la prescrizione di FANS, pratica comune in molti centri, anche se fino ad oggi l'efficacia non è stata dimostrata.

Per testare la significatività dell'implementazione mondiale dei FANS nella NC-IVF, è necessaria una prova del concetto. Uno schema di studio esattamente definito esplorerà l'uso dell'ibuprofene in un dosaggio di 3x400mg/24h o 3x800mg/24h. Alla dose più bassa, l'ibuprofene non ha mostrato un aumento degli effetti collaterali negli studi randomizzati controllati con placebo.

Lo scopo principale dello studio è quindi determinare se i FANS sotto forma di ibuprofene possano o meno ritardare l'ovulazione in modo tale da essere utile per l'applicazione quotidiana in NC-IVF. Scopi secondari sono misurare l'effetto dell'ibuprofene sui livelli di prostaglandina-E2 nel fluido dei follicoli estratti e anche se il numero di ovociti ottenuti nei follicoli estratti differisce dal normale trattamento di fecondazione in vitro.

Il disegno dello studio è uno studio prospettico, non randomizzato, a braccio singolo, controllato senza trattamento, proof of concept. L'intervento da studiare è una dose di 400 mg di Brufen® o una dose di 800 mg di Brufen® (classe di farmaci: ibuprofene), assunta ogni 8 ore (di notte fino a 12 ore) pari a una dose giornaliera di 1200 mg/24 ore o 2400 mg/24 ore . L'intervento si protrarrà per 42h, per un totale di 5 compresse. I pazienti reclutati entreranno nello studio e parteciperanno per la durata di un ciclo di trattamento NC-IVF, approssimativamente per 2 mesi. Ogni paziente può partecipare una sola volta, per un ciclo di trattamento. Il gruppo di controllo sarà composto da donne sottoposte a trattamento IUI o TSI. Verrà eseguito un esame ecografico, per misurare il numero di ovulazione ritardata naturale, 42 ore dopo l'iniezione di HCG. I pazienti reclutati possono partecipare una sola volta, per un ciclo di trattamento.

La popolazione in studio includerà donne di età compresa tra 18 e 42 anni, con indicazione per NC-IVF, IUI o TSI. Devono desiderare questo trattamento e soddisfare tutti i requisiti necessari, come una mestruazione regolare ogni 26-32 giorni e l'accessibilità di entrambe le ovaie per la puntura follicolare transvaginale.

L'intervento dello studio è pianificato con 25 cicli completati in 25 singoli pazienti e due analisi ad interim che consentono di interrompere lo studio per futilità potenzialmente dopo i primi 8 cicli completati (disegno a due stadi). Il controllo dello studio è previsto con 25 cicli di trattamento in 25 singoli pazienti. L'accecamento non si verificherà, poiché non verrà utilizzato alcun placebo o gruppo di test non storico, quindi si tratta di una sperimentazione aperta.

Non si verificherà alcuna randomizzazione o campionamento stratificato. I pazienti che si qualificano saranno reclutati nelle consultazioni NC-IVF, IUI o TSI nella nostra clinica.

Lo studio totale per il gruppo di intervento coprirà 5 consultazioni:

• Consultazione 1: Reclutamento dei pazienti, descrizione dello studio e consegna della documentazione di consenso informato delle informazioni del paziente.
• Consultazione 2: Giorno 8-14 del ciclo mestruale delle Pazienti. Raccolta della documentazione del consenso informato e iscrizione definitiva allo studio. I pazienti vengono sottoposti a un esame ecografico delle dimensioni del follicolo e alla determinazione dei livelli sierici di E2 e LH. Dopo la consultazione, i pazienti si inietteranno da soli l'HCG e allo stesso tempo inizieranno l'intervento dello studio di 400 mg di Brufen® ogni 8 ore fino alla consultazione 3.
• Consulto 3: Esattamente 42 ore dopo l'iniezione di HCG, i pazienti vengono sottoposti a un controllo ecografico del follicolo e se rimane non ovulato, verrà recuperato tramite accesso vaginale. Insieme all'OPU, si svolgerà il secondo intervento di studio sotto forma di un campione di sangue venoso da 5 ml, al fine di determinare i livelli sierici di ibuprofene.
• Consultazione 4: Se un follicolo è stato recuperato e fecondato con successo, 2-3 giorni dopo verrà trasferito nell'utero delle pazienti-
• Consulto 5: 14-18 giorni dopo il trasferimento dell'embrione, le pazienti eseguiranno un test di gravidanza.

Se dopo 8 cicli completati la dose di 400 mg di Brufen® non fosse in grado di mostrare l'effetto di ritardare l'ovulazione in > 3 degli 8 partecipanti allo studio, la dose del trattamento verrà aumentata a 800 mg di Brufen® e lo studio riprenderà.

Lo studio totale per il gruppo di controllo IUI comprenderà 5 consultazioni:

• Consultazione 1: Reclutamento dei pazienti, descrizione dello studio e consegna della documentazione di consenso informato delle informazioni del paziente.
• Consultazione 2: Giorno 8-14 del ciclo mestruale delle Pazienti. Raccolta della documentazione del consenso informato e iscrizione definitiva allo studio. I pazienti vengono sottoposti a un esame ecografico delle dimensioni del follicolo e alla determinazione dei livelli sierici di E2 e LH. Dopo la consultazione, i pazienti si inietteranno da soli l'HCG.
• Consultazione 3: Esattamente 36 ore dopo l'iniezione di HCG, le pazienti vengono sottoposte a inseminazione intrauterina.
• Consulto 4: Esattamente 42 ore dopo l'iniezione di HCG, i pazienti vengono sottoposti a un controllo ecografico del follicolo, per vedere se rimane non ovulato.
• Consulto 5: 14-18 giorni dopo il trasferimento dell'embrione, le pazienti eseguiranno un test di gravidanza.

Lo studio totale per il gruppo di controllo TSI coprirà 4 consultazioni:

• Consultazione 1: Reclutamento dei pazienti, descrizione dello studio e consegna della documentazione di consenso informato delle informazioni del paziente.
• Consultazione 2: Giorno 8-14 del ciclo mestruale delle Pazienti. Raccolta della documentazione del consenso informato e iscrizione definitiva allo studio. I pazienti vengono sottoposti a un esame ecografico delle dimensioni del follicolo e alla determinazione dei livelli sierici di E2 e LH. Dopo la consultazione, i pazienti si inietteranno da soli l'HCG. 24-48 ore dopo l'iniezione di HCG, i pazienti hanno rapporti sessuali.
• Consulto 3: Esattamente 42 ore dopo l'iniezione di HCG, i pazienti vengono sottoposti a un controllo ecografico del follicolo, per vedere se rimane non ovulato.
• Consulto 4: 14-18 giorni dopo il trasferimento dell'embrione, le pazienti eseguiranno un test di gravidanza.

Giustificazione del disegno dello studio:

Per testare l'efficacia dei FANS sono stati condotti ampi studi, incluso uno studio prospettico randomizzato che utilizzava i FANS rispetto a nessun farmaco. Tuttavia, i disegni dello studio si sono rivelati non utili per verificare l'ipotesi che i FANS ritardassero l'ovulazione.

Pertanto l'unico disegno che confermerà questa ipotesi è l'induzione dell'ovulazione seguita da un'aspirazione del follicolo così tardi che il follicolo sarà stato sicuramente ovulato. Se le pazienti assumono ibuprofene e il follicolo non ha ancora ovulato 42 ore dopo l'induzione dell'ovulazione, l'ipotesi sarà confermata. Il limite di tempo di 42 ore deve essere verificato da un gruppo di controllo, costituito da un collettivo di pazienti simile al gruppo di intervento.

Obbiettivo

• Obiettivo generale Lo scopo di questo studio è valutare se l'ibuprofene ritarda l'ovulazione in modo tale da poter essere utilizzato efficacemente in pazienti sottoposte a trattamento NC-IVF e mira a descrivere un profilo di efficacia e sicurezza per l'ibuprofene in questo contesto.
• Obiettivo primario Lo studio cerca principalmente di determinare se l'ibuprofene può ritardare l'ovulazione, al fine di ridurre il tasso di ovulazioni premature nella NC-IVF.
• Obiettivi secondari Un obiettivo secondario è analizzare se l'ibuprofene inibisce il distacco dell'ovocita dalla parete follicolare portando ad una ridotta resa ovocitaria.

Un obiettivo secondario è analizzare il tasso di ovulazione ritardata nel gruppo di controllo, dopo l'ovulazione indotta dall'iniezione di HCG.

Metodi

Come primo intervento di studio il paziente riceverà 400 mg di ibuprofene ogni 8-12 ore fino alla mattina del giorno dell'estrazione follicolare pianificata. Questo è l'equivalente di 5 compresse che iniziano al momento dell'iniezione di HCG, che induce l'ovulazione. L'estrazione follicolare non avverrà dopo 36 ore, come di solito accade, ma dopo 42 ore dopo l'iniezione di HCG.

Nel caso in cui lo studio venga interrotto per futilità dopo i primi 8 cicli completati, la dose di trattamento di ibuprofene verrà aumentata a 800 mg e lo studio riprenderà.

Se il follicolo non ha già ovulato, il trattamento continuerà come una normale terapia di fecondazione in vitro (con fecondazione dell'ovocita e successivo trasferimento dell'embrione).

Come secondo intervento dello studio, tutti i pazienti forniranno un campione di sangue (5 ml) al momento dell'estrazione del follicolo per determinare la concentrazione sierica di ibuprofene, dimostrando così che è stato assunto.

Il gruppo di controllo verrà sottoposto a un esame ecografico per determinare se un follicolo non rotto è ancora presente nell'ovaio, 42 ore dopo l'iniezione di HCG.