Kan Ibuprofen forsinke ægløsning i naturlig cyklus-IVF? (Ibudelay)

Baggrund

In vitro fertilisering kan udføres uden brug af gonadotropin-stimulerende medicin, = Natural Cycle-IVF eller NC-IVF for kort. Effektiviteten af ​​NC-IVF er begrænset, da pro-behandlingscyklus kun udvikler én follikel, som kan have for tidligt ægløsning. Hvis dette er tilfældet, er en follikel-aspiration ikke længere mulig, og den næste cyklus skal afventes. En mulighed for at forhindre for tidlig ægløsning er ordination af NSAID, som er almindelig praksis i mange centre, selvom effektiviteten indtil nu ikke er blevet bevist.

For at teste meningsfuldheden af ​​den verdensomspændende implementering af NSAID'er i NC-IVF er der behov for et proof of concept. En nøjagtigt defineret undersøgelsesoversigt vil undersøge brugen af ​​Ibuprofen i en dosis på 3x400 mg/24 timer eller 3x800 mg/24 timer. Ved den lavere dosis viste Ibuprofen ikke øgede bivirkninger i randomiserede placebokontrollerede undersøgelser.

Det primære formål med undersøgelsen er derfor at afgøre, om NSAID'er i form af Ibuprofen med succes kan forsinke ægløsningen på en sådan måde, at det ville være nyttigt til daglig anvendelse i NC-IVF. Sekundære formål er at måle effekten af ​​Ibuprofen på prostaglandin-E2-niveauerne i væsken fra de ekstraherede follikler, og også om antallet af oocytter opnået i de ekstraherede follikler adskiller sig fra almindelig IVF-behandling.

Undersøgelsesdesignet er et prospektivt, ikke-randomiseret, enkeltarmet, uden behandlingskontrolleret, proof-of-concept forsøg. Interventionen, der skal undersøges, er en dosis på enten 400 mg Brufen® eller en dosis på 800 mg Brufen® (lægemiddelklasse: Ibuprofen), taget hver 8. time (om natten op til 12 timer) svarende til en daglig dosis på 1200 mg/24 timer eller 2400 mg/24 timer . Interventionen vil fortsætte i 42 timer, i alt 5 tabletter. Patienter, der rekrutteres, vil deltage i undersøgelsen og deltage i en NC-IVF-behandlingscyklus, ca. 2 måneder. Hver patient kan deltage én gang i én behandlingscyklus. Kontrolgruppen vil bestå af kvinder, der gennemgår enten IUI- eller TSI-behandling. Én ultralydsundersøgelse vil blive udført for at måle antallet af naturligt forekommende forsinket ægløsning, 42 timer efter HCG-injektion. Patienter, der rekrutteres, kan deltage én gang i én behandlingscyklus.

Undersøgelsespopulationen vil omfatte kvinder mellem 18-42 år med indikation for NC-IVF, IUI eller TSI. De skal ønske denne behandling og opfylde alle de nødvendige krav, såsom regelmæssig menstruation hver 26.-32. dag og tilgængeligheden af ​​begge æggestokke til den transvaginale follikelpunktur.

Studieinterventionen er planlagt med 25 afsluttede cyklusser i 25 individuelle patienter og to interimsanalyser, som muliggør standsning af forsøget for futilitet potentielt efter de første 8 afsluttede cyklusser (to-trins design). Studiekontrollen er planlagt med 25 behandlingscyklusser hos 25 individuelle patienter. Blindning vil ikke forekomme, da der ikke vil blive brugt placebo eller ikke-historisk testgruppe, så det er et åbent forsøg.

Der vil ikke forekomme randomisering eller stratificeret prøveudtagning. Patienter, der kvalificerer sig, vil blive rekrutteret i NC-IVF, IUI eller TSI konsultationer i vores egen klinik.

Den samlede undersøgelse for interventionsgruppen vil strække sig over 5 konsultationer:

• Konsultation 1: Rekruttering af patienter, beskrivelse af undersøgelse og udlevering af patientinformation informeret samtykkedokumentation.
• Konsultation 2: Dag 8-14 i Patienternes menstruationscyklus. Indsamling af informeret samtykkedokumentation og endelig tilmelding til studiet. Patienterne gennemgår en sonografisk undersøgelse af follikelstørrelsen samt bestemmelse af E2- og LH-serumniveauer. Efter konsultationen vil patienterne selv injicere HCG og samtidig påbegynde undersøgelsesinterventionen på 400 mg Brufen® hver 8. time indtil konsultation 3.
• Konsultation 3: Præcis 42 timer efter HCG-injektionen gennemgår patienterne et sonografisk tjek af folliklen, og hvis den forbliver uovulation, vil den blive hentet via vaginal adgang. Sammen med OPU vil den anden undersøgelsesintervention i form af en 5 ml venøs blodprøve finde sted for at bestemme serumniveauerne af Ibuprofen.
• Konsultation 4: Hvis en follikel blev hentet og vellykket befrugtet, vil den 2-3 dage senere blive overført til patientens livmoder-
• Konsultation 5: 14-18 dage efter embryooverførsel vil patienterne udføre en graviditetstest.

Skulle dosis på 400 mg Brufen® efter 8 afsluttede cyklusser ikke være i stand til at vise effekten af ​​at forsinke ægløsning hos >3 af de 8 forsøgsdeltagere, så hæves behandlingsdosis til 800 mg Brufen®, og undersøgelsen genoptages.

Den samlede undersøgelse for kontrolgruppen IUI vil strække sig over 5 konsultationer:

• Konsultation 1: Rekruttering af patienter, beskrivelse af undersøgelse og udlevering af patientinformation informeret samtykkedokumentation.
• Konsultation 2: Dag 8-14 i Patienternes menstruationscyklus. Indsamling af informeret samtykkedokumentation og endelig tilmelding til studiet. Patienterne gennemgår en sonografisk undersøgelse af follikelstørrelsen samt bestemmelse af E2- og LH-serumniveauer. Efter konsultationen vil patienterne selv injicere HCG.
• Konsultation 3: Præcis 36 timer efter HCG-injektionen gennemgår patienterne intrauterin insemination.
• Konsultation 4: Præcis 42 timer efter HCG-injektionen gennemgår patienterne et sonografisk tjek af folliklen for at se, om den forbliver uovulation.
• Konsultation 5: 14-18 dage efter embryooverførsel vil patienterne udføre en graviditetstest.

Den samlede undersøgelse for kontrolgruppen TSI vil strække sig over 4 konsultationer:

• Konsultation 1: Rekruttering af patienter, beskrivelse af undersøgelse og udlevering af patientinformation informeret samtykkedokumentation.
• Konsultation 2: Dag 8-14 i Patienternes menstruationscyklus. Indsamling af informeret samtykkedokumentation og endelig tilmelding til studiet. Patienterne gennemgår en sonografisk undersøgelse af follikelstørrelsen samt bestemmelse af E2- og LH-serumniveauer. Efter konsultationen vil patienterne selv injicere HCG. 24-48 timer efter HCG-injektion har patienterne samleje.
• Konsultation 3: Præcis 42 timer efter HCG-injektionen gennemgår patienterne et sonografisk tjek af folliklen for at se, om den forbliver uovulation.
• Konsultation 4: 14-18 dage efter embryooverførsel vil patienterne udføre en graviditetstest.

Begrundelse for undersøgelsens design:

Store undersøgelser, herunder en prospektiv randomiseret undersøgelse med NSAID versus ingen medicin, er blevet udført for at teste effektiviteten af ​​NSAID. Imidlertid har undersøgelsesdesignet vist sig ikke at være nyttige til at teste hypotesen om, at NSAID'er forsinker ægløsningen.

Derfor er det eneste design, der vil bevise denne hypotese, ægløsningsinduktionen efterfulgt af en follikel-aspiration så sent, at folliklen helt sikkert vil have været ægløsning. Hvis patienter tager Ibuprofen, og folliklen stadig ikke har haft ægløsning 42 timer efter ægløsningsinduktion, vil hypotesen blive bekræftet. Tidsgrænsen på 42 timer skal verificeres af en kontrolgruppe, bestående af et lignende patientkollektiv som interventionsgruppen.

Objektiv

• Overordnet mål Formålet med denne undersøgelse er at evaluere, om Ibuprofen forsinker ægløsningen på en sådan måde, at det kan anvendes effektivt til patienter, der gennemgår NC-IVF-behandling, og har til formål at beskrive en effekt- og sikkerhedsprofil for Ibuprofen i denne sammenhæng.
• Primært formål Undersøgelsen søger primært at afgøre, om Ibuprofen kan forsinke ægløsning, for at reducere antallet af for tidlige ægløsninger ved NC-IVF.
• Sekundære mål Et sekundært mål er at analysere, om Ibuprofen hæmmer løsrivelsen af ​​oocytten fra follikulærvæggen, hvilket fører til et reduceret oocytudbytte.

Et sekundært mål er at analysere hastigheden af ​​forsinket ægløsning i kontrolgruppen efter induceret ægløsning ved HCG-injektion.

Metoder

Som en første undersøgelsesintervention vil patienten modtage 400 mg Ibuprofen hver 8.-12. time indtil morgenen på dagen for den planlagte follikelekstraktion. Dette svarer til 5 tabletter, der begynder på tidspunktet for HCG-injektionen, som fremkalder ægløsning. Follikulær ekstraktion vil ikke finde sted efter 36 timer, hvilket normalt er tilfældet, men efter 42 timer efter HCG-injektion.

I tilfælde af, at forsøget stoppes på grund af nytteløshed efter de første 8 afsluttede cyklusser, vil behandlingsdosis af Ibuprofen blive øget til 800 mg, og undersøgelsen vil blive genoptaget.

Hvis folliklen ikke allerede har haft ægløsning, vil behandlingen fortsætte som en almindelig IVF-behandling (med befrugtning af oocytten og den efterfølgende embryooverførsel).

Som en anden undersøgelsesintervention vil alle patienter give en blodprøve (5 ml) på tidspunktet for follikelekstraktion for at bestemme serumkoncentrationen af ​​Ibuprofen og dermed bevise, at den er taget.

Kontrolgruppen vil gennemgå en ultralydsundersøgelse for at afgøre, om der stadig er en ubrudt follikel til stede i æggestokken, 42 timer efter HCG-injektion.