Az ibuprofen késleltetheti az ovulációt természetes ciklusú IVF-ben? (Ibudelay)

Háttér

Az in vitro megtermékenyítés elvégezhető gonadotropin-stimuláló gyógyszer alkalmazása nélkül, = Natural Cycle-IVF vagy röviden NC-IVF. Az NC-IVF hatékonysága korlátozott, mivel a pro kezelési ciklusban csak egy tüsző fejlődik ki, amely idő előtt ovulálhat. Ha ez a helyzet, akkor a tüszőaspiráció már nem lehetséges, és meg kell várni a következő ciklust. A korai ovuláció megelőzésének egyik lehetősége az NSAID felírása, amely sok centrumban bevett gyakorlat, bár eddig még nem bizonyított a hatékonysága.

Az NSAID-ok NC-IVF-ben való világméretű alkalmazásának értelmének teszteléséhez a koncepció bizonyítására van szükség. Egy pontosan meghatározott vizsgálati vázlat az ibuprofén 3x400mg/24h vagy 3x800mg/24h dózisban történő alkalmazását vizsgálja. Az alacsonyabb dózisú ibuprofén nem mutatott fokozott mellékhatásokat a randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokban.

A vizsgálat elsődleges célja tehát annak megállapítása, hogy az ibuprofén formájában lévő NSAID-ok sikeresen késleltethetik-e az ovulációt oly módon, hogy hasznosak lennének az NC-IVF mindennapi alkalmazásában. Másodlagos cél az ibuprofén hatásának mérése a kivont tüszők folyadékában a Prosztaglandin-E2 szintjére, valamint az, hogy az extrahált tüszőkben nyert petesejtek száma eltér-e a szokásos IVF-kezeléstől.

A vizsgálati terv egy prospektív, nem randomizált, egykarú, kezelés nélküli, kontrollált, koncepciót igazoló vizsgálat. A vizsgálandó beavatkozás egy 400 mg Brufen® vagy egy 800 mg Brufen® adag (gyógyszerosztály: Ibuprofen), 8 óránként (éjszaka 12 óráig), ami napi 1200 mg/24 óra vagy 2400 mg/24 óra napi adag. . A beavatkozás 42 óráig tart, összesen 5 tablettát. A felvett betegek egy NC-IVF kezelési ciklusban, nagyjából 2 hónapig vesznek részt a vizsgálatban. Minden beteg egyszer vehet részt, egy kezelési ciklusban. A kontrollcsoport IUI- vagy TSI-kezelésen átesett nőstényekből áll. A HCG injekció beadása után 42 órával egy ultrahangos vizsgálatot végzünk a természetesen előforduló késleltetett ovuláció számának mérésére. A felvett betegek egyszer, egy kezelési ciklusban vehetnek részt.

A vizsgálati populáció 18 és 42 év közötti nőket foglal magában, NC-IVF, IUI vagy TSI javallattal. Kívánni kell ezt a kezelést, és teljesíteniük kell az összes szükséges követelményt, mint például a rendszeres menstruáció 26-32 naponként, és mindkét petefészek hozzáférhetősége a transzvaginális follikuláris punkcióhoz.

A vizsgálati beavatkozást 25 egyéni betegen 25 befejezett ciklussal és két időközi analízissel tervezik, amely lehetővé teszi a vizsgálat leállítását potenciálisan hiábavalóság miatt az első 8 befejezett ciklus után (kétlépcsős tervezés). A vizsgálati kontrollt 25 kezelési ciklussal tervezik 25 egyéni betegen. Vakítás nem fog bekövetkezni, mivel nem alkalmazunk placebót vagy nem történelmi tesztcsoportot, ezért ez egy nyílt vizsgálat.

Nem történik véletlenszerűsítés vagy rétegzett mintavétel. A megfelelő betegeket az NC-IVF, IUI vagy TSI konzultációkra vonjuk be saját Klinikánkon.

Az intervenciós csoport teljes vizsgálata 5 konzultációt fog felölelni:

• 1. konzultáció: Betegek toborzása, a vizsgálat leírása és a betegek tájékoztatásán alapuló beleegyező dokumentáció átadása.
• 2. konzultáció: A betegek menstruációs ciklusának 8-14. napja. A tájékozott beleegyező dokumentáció összegyűjtése és a vizsgálatba való végleges felvétel. A betegek tüszőméretének ultrahangos vizsgálatát, valamint az E2 és LH szérumszint meghatározását végzik. A konzultációt követően a betegek maguk fecskendezik be a HCG-t, és ezzel egyidejűleg megkezdik a 400 mg Brufen® vizsgálati beavatkozást 8 óránként a 3. konzultációig.
• 3. konzultáció: Pontosan 42 órával a HCG injekció beadása után a betegeknél ultrahangos vizsgálatot végeznek a tüszőn, és ha az ovuláció nélkül marad, akkor hüvelyi úton visszanyeri. Az OPU mellett a második vizsgálati beavatkozásra is sor kerül 5 ml-es vénás vérminta formájában, az Ibuprofen szérumszintjének meghatározására.
• Konzultáció 4: Ha egy tüszőt kinyertek és sikeresen megtermékenyítettek, 2-3 nappal később átkerül a beteg méhébe.
• 5. konzultáció: 14-18 nappal az embrióátültetés után a betegek terhességi tesztet végeznek.

Ha 8 befejezett ciklus után a 400 mg-os Brufen® adag nem tudja kimutatni az ovuláció késleltető hatását a 8 vizsgálati résztvevőből >3-nál, akkor a kezelési dózist 800 mg Brufen®-re emelik, és a vizsgálat újra kezdődik.

A kontrollcsoport IUI teljes vizsgálata 5 konzultációt ölel fel:

• 1. konzultáció: Betegek toborzása, a vizsgálat leírása és a betegek tájékoztatásán alapuló beleegyező dokumentáció átadása.
• 2. konzultáció: A betegek menstruációs ciklusának 8-14. napja. A tájékozott beleegyező dokumentáció összegyűjtése és a vizsgálatba való végleges felvétel. A betegek tüszőméretének ultrahangos vizsgálatát, valamint az E2 és LH szérumszint meghatározását végzik. A konzultációt követően a betegek maguk adják be a HCG-t.
• 3. konzultáció: Pontosan 36 órával a HCG injekció beadása után a betegek méhen belüli megtermékenyítésen esnek át.
• Konzultáció 4: Pontosan 42 órával a HCG injekció beadása után a betegek ultrahangos vizsgálatnak vetik alá a tüszőt, hogy megnézzék, nem ovulált-e.
• 5. konzultáció: 14-18 nappal az embrióátültetés után a betegek terhességi tesztet végeznek.

A kontrollcsoport ÁME-re vonatkozó teljes tanulmány 4 konzultációt fog felölelni:

• 1. konzultáció: Betegek toborzása, a vizsgálat leírása és a betegek tájékoztatásán alapuló beleegyező dokumentáció átadása.
• 2. konzultáció: A betegek menstruációs ciklusának 8-14. napja. A tájékozott beleegyező dokumentáció összegyűjtése és a vizsgálatba való végleges felvétel. A betegek tüszőméretének ultrahangos vizsgálatát, valamint az E2 és LH szérumszint meghatározását végzik. A konzultációt követően a betegek maguk adják be a HCG-t. 24-48 órával a HCG injekció után a betegek szexuális kapcsolatot folytatnak.
• 3. konzultáció: Pontosan 42 órával a HCG injekció beadása után a betegek ultrahangos vizsgálatot végeznek a tüszőn, hogy megnézzék, nem ovulált-e.
• 4. konzultáció: 14-18 nappal az embrióátültetés után a betegek terhességi tesztet végeznek.

A vizsgálati terv indoklása:

Az NSAID-ok hatékonyságának tesztelésére kiterjedt vizsgálatokat végeztek, köztük egy prospektív randomizált vizsgálatot, amelyben nem szteroid gyulladáscsökkentőket alkalmaztak a gyógyszeres kezeléssel szemben. A vizsgálati tervekről azonban bebizonyosodott, hogy nem alkalmasak annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy az NSAID-ok késleltetik az ovulációt.

Ezért az egyetlen terv, amely ezt a hipotézist igazolja, az az ovuláció indukciója, amelyet egy olyan késői tüszőszívás követ, hogy a tüsző biztosan megtörténik. Ha a betegek ibuprofént szednek, és a tüsző még mindig nem ovulált 42 órával az ovuláció kiváltása után, a hipotézis beigazolódik. A 42 órás határidőt egy kontrollcsoportnak kell ellenőriznie, amely az intervenciós csoporthoz hasonló betegcsoportból áll.

Célkitűzés

• Általános célkitűzés E tanulmány célja annak értékelése, hogy az ibuprofén késlelteti-e az ovulációt oly módon, hogy hatékonyan alkalmazható legyen az NC-IVF kezelés alatt álló betegeknél, és ezzel összefüggésben az ibuprofén hatékonysági és biztonságossági profiljának leírása.
• Elsődleges cél A tanulmány elsősorban annak megállapítására törekszik, hogy az ibuprofén késlelteti-e az ovulációt, hogy csökkentse a korai peteérések arányát az NC-IVF során.
• Másodlagos célok Másodlagos cél annak elemzése, hogy az ibuprofén gátolja-e a petesejtek leválását a tüszőfalról, ami csökkent petesejtek termeléséhez vezet.

Másodlagos cél a késleltetett ovuláció arányának elemzése a kontrollcsoportban a HCG injekcióval indukált ovuláció után.

Mód

Első vizsgálati beavatkozásként a beteg 400 mg Ibuprofént kap 8-12 óránként a tervezett tüszőeltávolítás napjának reggelig. Ez 5 tablettának felel meg az ovulációt kiváltó HCG injekció beadásakor. A tüsző extrakciója nem 36 óra elteltével történik, ami általában történik, hanem 42 órával a HCG injekció után.

Abban az esetben, ha a vizsgálatot az első 8 befejezett ciklus után hiábavalóság miatt leállítják, az ibuprofén kezelési dózisát 800 mg-ra emelik, és a vizsgálatot újrakezdik.

Ha a tüsző még nem ovulált, akkor a kezelés szokásos IVF-terápiaként folytatódik (a petesejtek megtermékenyítésével és az azt követő embriótranszferrel).

Második vizsgálati beavatkozásként minden beteg vérmintát (5 ml) ad a tüszőeltávolításkor az ibuprofén szérumkoncentrációjának meghatározására, ezzel bizonyítva, hogy a vért vették.

A kontrollcsoportot ultrahangos vizsgálatnak vetik alá annak megállapítására, hogy a HCG injekció beadása után 42 órával még mindig jelen van-e ép tüsző a petefészekben.