Может ли ибупрофен задержать овуляцию в естественном цикле-ЭКО? (Ibudelay)

Фон

Экстракорпоральное оплодотворение можно проводить без использования гонадотропин-стимулирующих препаратов, = Natural Cycle-IVF или NC-IVF для краткости. Эффективность NC-IVF ограничена, так как за цикл лечения развивается только один фолликул, который может преждевременно овулировать. В этом случае аспирация фолликулов больше невозможна и следует дождаться следующего цикла. Одной из возможностей предотвращения преждевременной овуляции является назначение НПВП, которое является обычной практикой во многих центрах, хотя до сих пор его эффективность не была доказана.

Чтобы проверить значимость применения НПВП во всем мире при NC-IVF, необходимо подтверждение концепции. Точно определенный план исследования будет изучать использование ибупрофена в дозировке 3x400 мг/24 часа или 3x800 мг/24 часа. В более низких дозах ибупрофен не проявлял усиления побочных эффектов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

Таким образом, основная цель исследования состоит в том, чтобы определить, могут ли НПВП в форме ибупрофена успешно задерживать овуляцию таким образом, чтобы это было полезно для повседневного применения в NC-IVF. Вторичные цели заключаются в том, чтобы измерить влияние ибупрофена на уровни простагландина-Е2 в жидкости извлеченных фолликулов, а также определить, отличается ли количество ооцитов, полученных в извлеченных фолликулах, от обычного ЭКО-лечения.

Дизайн исследования представляет собой проспективное, нерандомизированное, одногрупповое, не контролируемое лечение, испытание для подтверждения концепции. Изучаемое вмешательство представляет собой дозу либо 400 мг Brufen®, либо дозу 800 мг Brufen® (класс препаратов: ибупрофен), принимаемую каждые 8 ​​часов (ночью до 12 часов), что соответствует суточной дозе 1200 мг/24 часа или 2400 мг/24 часа. . Вмешательство будет продолжаться в течение 42 часов, всего 5 таблеток. Набранные пациенты войдут в исследование и примут участие в течение одного цикла лечения NC-IVF, примерно в течение 2 месяцев. Каждый пациент может принять участие один раз, за ​​один цикл лечения. Контрольная группа будет состоять из самок, проходящих курс лечения IUI или TSI. Будет проведено одно ультразвуковое исследование для измерения количества естественной задержки овуляции через 42 часа после инъекции ХГЧ. Набранные пациенты могут принять участие один раз в течение одного цикла лечения.

Исследуемая популяция будет включать женщин в возрасте от 18 до 42 лет с показаниями для NC-IVF, IUI или TSI. Они должны желать этого лечения и выполнять все необходимые требования, такие как регулярные менструации каждые 26-32 дня и доступность обоих яичников для трансвагинальной пункции фолликулов.

Вмешательство исследования запланировано с 25 завершенными циклами у 25 отдельных пациентов и двумя промежуточными анализами, что позволяет остановить испытание из-за его бесполезности потенциально после первых 8 завершенных циклов (двухэтапный план). Контрольное исследование запланировано с 25 циклами лечения у 25 отдельных пациентов. Ослепления не будет, так как не будет использоваться плацебо или неисторическая тестовая группа, поэтому это открытое испытание.

Никакой рандомизации или стратифицированной выборки не будет. Пациенты, отвечающие требованиям, будут набраны для участия в консультациях NC-IVF, IUI или TSI в нашей собственной клинике.

Общее исследование для группы вмешательства будет охватывать 5 консультаций:

• Консультация 1: набор пациентов, описание исследования и выдача информации о пациенте, документация об информированном согласии.
• Консультация 2: 8-14 день менструального цикла пациентки. Сбор документации об информированном согласии и окончательное зачисление в исследование. Пациентам проводят сонографическое исследование размера фолликула, а также определение уровня Е2 и ЛГ в сыворотке. После консультации пациенты будут самостоятельно вводить ХГЧ и в то же время начнут прием 400 мг Brufen® каждые 8 ​​часов до Консультации 3.
• Консультация 3: Ровно через 42 часа после инъекции ХГЧ пациенты проходят ультразвуковое исследование фолликула, и, если он остается неовулированным, его извлекают через вагинальный доступ. Наряду с OPU будет проведено второе исследовательское вмешательство в виде 5 мл образца венозной крови для определения уровня ибупрофена в сыворотке.
• Консультация 4: Если фолликул был извлечен и успешно оплодотворен, через 2-3 дня он будет перенесен в матку пациентки.
• Консультация 5: через 14-18 дней после переноса эмбрионов пациенты проведут тест на беременность.

Если после 8 полных циклов доза 400 мг Brufen® не сможет показать эффект задержки овуляции более чем у 3 из 8 участников исследования, тогда лечебная доза будет увеличена до 800 мг Brufen® и исследование будет возобновлено.

Общее исследование для контрольной группы IUI будет охватывать 5 консультаций:

• Консультация 1: набор пациентов, описание исследования и выдача информации о пациенте, документация об информированном согласии.
• Консультация 2: 8-14 день менструального цикла пациентки. Сбор документации об информированном согласии и окончательное зачисление в исследование. Пациентам проводят сонографическое исследование размера фолликула, а также определение уровня Е2 и ЛГ в сыворотке. После консультации пациенты самостоятельно вводят ХГЧ.
• Консультация 3: Ровно через 36 часов после инъекции ХГЧ пациенткам проводят внутриматочную инсеминацию.
• Консультация 4: Ровно через 42 часа после инъекции ХГЧ пациенты проходят ультразвуковое исследование фолликула, чтобы увидеть, остается ли он без овуляции.
• Консультация 5: через 14-18 дней после переноса эмбрионов пациенты проведут тест на беременность.

Общее исследование для контрольной группы TSI будет состоять из 4 консультаций:

• Консультация 1: набор пациентов, описание исследования и выдача информации о пациенте, документация об информированном согласии.
• Консультация 2: 8-14 день менструального цикла пациентки. Сбор документации об информированном согласии и окончательное зачисление в исследование. Пациентам проводят сонографическое исследование размера фолликула, а также определение уровня Е2 и ЛГ в сыворотке. После консультации пациенты самостоятельно вводят ХГЧ. Через 24-48 ч после инъекции ХГЧ пациенты вступают в половую связь.
• Консультация 3: Ровно через 42 часа после инъекции ХГЧ пациенты проходят ультразвуковое исследование фолликула, чтобы увидеть, остается ли он без овуляции.
• Консультация 4: через 14-18 дней после переноса эмбрионов пациенты проведут тест на беременность.

Обоснование дизайна исследования:

Для проверки эффективности НПВП были проведены крупные исследования, в том числе одно проспективное рандомизированное исследование с использованием НПВП по сравнению с отсутствием лекарств. Тем не менее, было доказано, что дизайн исследований бесполезен для проверки гипотезы о том, что НПВП задерживают овуляцию.

Таким образом, единственный план, который подтвердит эту гипотезу, — это индукция овуляции с последующей аспирацией фолликула настолько поздно, что фолликул определенно овулировал. Если пациенты принимают ибупрофен, а фолликул все еще не овулировал через 42 часа после индукции овуляции, гипотеза будет подтверждена. Срок в 42 часа должен быть подтвержден контрольной группой, состоящей из такого же коллектива пациентов, что и группа вмешательства.

Задача

• Общая цель Целью данного исследования является оценка того, задерживает ли ибупрофен овуляцию таким образом, чтобы его можно было эффективно использовать у пациенток, проходящих лечение NC-IVF, и описание профиля эффективности и безопасности ибупрофена в этом контексте.
• Основная цель. Исследование направлено в первую очередь на определение того, может ли ибупрофен задерживать овуляцию, чтобы снизить частоту преждевременных овуляций при NC-IVF.
• Второстепенные цели Второстепенная цель состоит в том, чтобы проанализировать, ингибирует ли ибупрофен отделение ооцита от фолликулярной стенки, что приводит к снижению выхода ооцитов.

Второстепенной целью является анализ частоты задержки овуляции в контрольной группе после индуцированной овуляции с помощью инъекции ХГЧ.

Методы

В качестве первого исследовательского вмешательства пациент будет получать 400 мг ибупрофена каждые 8-12 часов до утра дня запланированной экстракции фолликулов. Это эквивалентно 5 таблеткам, начиная с момента инъекции ХГЧ, которая вызывает овуляцию. Извлечение фолликулов произойдет не через 36 часов, как это обычно бывает, а через 42 часа после инъекции ХГЧ.

В случае прекращения исследования из-за его безрезультатности после первых 8 завершенных циклов лечебная доза ибупрофена будет увеличена до 800 мг, и исследование будет возобновлено.

Если фолликул еще не овулировал, то лечение будет продолжаться как обычная терапия ЭКО (с оплодотворением яйцеклетки и последующим переносом эмбриона).

В качестве второго исследовательского вмешательства все пациенты сдают образец крови (5 мл) во время извлечения фолликула, чтобы определить концентрацию ибупрофена в сыворотке, тем самым доказывая, что он был взят.

Контрольная группа пройдет ультразвуковое исследование, чтобы определить, присутствует ли еще неразорвавшийся фолликул в яичнике через 42 часа после инъекции ХГЧ.