Studie využití TKI k léčbě kognitivního úpadku v důsledku degenerativních demencí

Aby mohl být předmět zvažován pro tuto studii, je vyžadováno následující kritérium:

• Pokles kognitivních funkcí s mírnou kognitivní poruchou (stupeň klinické demence 0,5) přes středně těžkou demenci (stupně 1 a 2 CDR)

Všichni pacienti budou v souladu s rutinními osvědčenými postupy absolvovat vyhodnocení včetně neurologického pohovoru a vyšetření pro screening reverzibilních příčin kognitivních změn, jako je deprese, zneužívání návykových látek, nedostatek vitamínů a systémová onemocnění. Všichni pacienti budou mít Beckovu stupnici deprese a krevní testy na B12 a hormon štítné žlázy. Pacienti budou mít EKG, zejména kvůli screeningu na prodloužení QT intervalu, což je relativní kontraindikace pro použití terapie inhibitorem tyrosinkinázy.

Podle příbalového letáku pro bosutinib výzkumníci navrhují použít věkové rozmezí a způsob dávkování, které jsou srovnatelné a překrývající se s běžnou aplikací tohoto léku. Kromě toho výzkumníci navrhují rozmezí dávek, která jsou podstatně nižší, než se obvykle doporučuje pro léčbu leukémie.

Stupnice QDRS bude poskytnuta všem pacientům; bylo použito hraniční skóre 1,5, které kvalifikuje pacienty se skóre demence (CDR) 0,5 (odkaz 19).

Všichni pacienti budou mít lumbální punkci na ABeta 42 a Tau proteiny na Alzheimerovo spektrum. Ukázalo se, že toto vyšetření míšního moku je citlivé i specifické pro Alzheimerovu chorobu (odkaz 20). Hladiny tau mozkomíšního moku (CSF) jsou také zvýšené u alfa synukleinopatie a frontotemporální lobární degenerace (odkaz 21). Lumbální punkce se provádí jednou při vstupu.

Všichni pacienti budou mít pokročilou MRI mozku, která bude zahrnovat měření objemu hipokampu (odkaz 22), perfuzní sken arteriálního spinového značení (ASL) (odkaz 23) a MRS prefrontálního, precunea, hippocampu a okcipitálního laloku. Pacienti s poklesem kognitivních funkcí mají sníženou perfuzi v temporálních parietálních nebo frontálních oblastech mozku s perfuzí ASL nebo vykazují charakteristické změny v MRS nebo volumetrickém hodnocení ve srovnání s věkově odpovídajícími kontrolními subjekty. MRI také prokáže, zda mají pacienti nádory, hydrocefalus, subdurální hematomy a další strukturální etiologie kognitivního poklesu.

Při vstupu budou mít pacienti stadium CDR alespoň 0,5 a alespoň jeden abnormální zobrazovací biomarker a žádné z níže uvedených vylučovacích kritérií. Základní, šestiměsíční, dvanáctiměsíční, osmnáctiměsíční a dvouleté (dokončení) testování bude zahrnovat Quick Demence Rating System (QDRS) pro staging a následující baterii testů:

• opakovatelná baterie pro hodnocení neuropsychologického stavu (RBANS),
• Standardizovaný test chůze na 25 stop
• test devítijamkového pancíře,
• Montreal Cognitive Assessment Test verze 1,2,3 (MOCA),
• Zobrazování mozku se bude opakovat po roce a dvou letech. Studie CSF prokázaly dobrou senzitivitu a specificitu pro mírné kognitivní poruchy (MCI) a demenci Alzheimerova typu (odkaz 5). Objemové měření MRI, perfuzní skeny a magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) prokázaly vynikající rozlišovací hodnotu mezi podskupinami Alzheimerovy demence (AD), degenerace Parkinsonova spektra (PDD/DLB) a frontální temporální lobární degenerace (FTLD) a reagují na změny jako progrese pacienta z MCI do demence (odkaz 6).

Odůvodnění tohoto kritéria je podpořeno důležitostí, že subjekt je kognitivně schopen efektivně mluvit, poslouchat a číst v angličtině a má kognitivní kapacitu dát informovaný souhlas.

Všechny subjekty budou zahajovány dávkou 100 mg/den a dávka se bude každý měsíc zvyšovat o 100 mg, pokud je nižší dávka tolerována bez významných vedlejších účinků. Nežádoucí účinky budou škálovány podle CTCAE v.5. Pokud subjekt pociťuje závažné nežádoucí reakce při jakékoli dávce, nebo pokud subjekt vyžaduje snížení dávky kvůli toxicitě z dávky 100 mg/den, bude subjekt ze studie vyřazen. Pokud subjekt zaznamená středně závažné nežádoucí reakce při dávce >100 mg/den, dávka se sníží o 100 mg a udrží se na nižší dávce po dobu 1 měsíce. Pokud subjekt pocítí střední nebo závažné nežádoucí reakce při této nižší dávce, subjekt bude ze studie vyřazen. Po 1 měsíci se dávka opět zvýší o 100 mg. Pokud subjekt nezaznamená žádné nežádoucí reakce při této zvýšené dávce, bude pokračovat v původním titrace směrem nahoru (tj. zvýšení o 100 mg každý měsíc až na 300 mg/den). Pokud subjekt pociťuje mírné příznaky při této zvýšené dávce, bude dávka opět snížena o 100 mg a bude udržována na této nižší dávce jako maximálně tolerované dávce.

Délka léčby je 1 rok. Aby se minimalizovalo riziko, budou subjekty pravidelně sledovány kvůli monitorování toxicity během prvního měsíce léčby a jednou za dva týdny během druhého měsíce léčby. V týdnech, kdy subjekt není na návštěvě, bude status subjektu posouzen na základě telefonátů s příslušným pečovatelem. Ošetřovatel bude určen během stagingu QDRS v době úvodní konzultace. Pečovatel je osoba, která je důvěrně známá a v úzkém kontaktu s předmětem. Po prvních dvou měsících budou návštěvy probíhat měsíčně. Mírné, středně těžké a závažné nežádoucí účinky budou hlášeny průběžně. Důvodem pro takové prodloužené podávání je umožnit spolehlivější posouzení snášenlivosti. Primárním cílovým parametrem při hodnocení snášenlivosti bude, kolik z prvních 20 subjektů přeruší léčbu kvůli nežádoucím reakcím. Subjekty budou přerušeny, pokud mají hodnocení středních nebo závažných nežádoucích reakcí podle CTCAE, které nelze napravit snížením dávky.