Undersøgelse til brug af TKI'er til behandling af kognitiv tilbagegang på grund af degenerative demenssygdomme

For at et emne kan komme i betragtning til denne undersøgelse, kræves følgende kriterium:

• Kognitiv tilbagegang med mild kognitiv svækkelse (Clinical Dementia Rating Stage 0,5) gennem moderat demens (CDR Stadium 1 og 2)

Alle patienter vil i henhold til rutinemæssig bedste praksis have en evaluering, herunder neurologisk interview og undersøgelse for at screene for reversible årsager til kognitive ændringer såsom depression, stofmisbrug, vitaminmangel og systemisk sygdom. Alle patienter vil have en Beck Depression-skala og blodprøver for B12 og thyreoideahormon. Patienter vil have et EKG, især for at screene for QT-forlængelse, som er en relativ kontraindikation for brug af tyrosinkinasehæmmerterapi.

Ifølge indlægssedlen til bosutinib foreslår efterforskerne at bruge en aldersgruppe og en doseringsrute, der er sammenlignelig og overlappende med rutinemæssig anvendelse af dette lægemiddel. Derudover foreslår efterforskerne doseringsintervaller, der er væsentligt lavere end normalt anbefalet til behandling af leukæmi.

QDRS-skalaen vil blive givet til alle patienter; en cut-off score på 1,5 er blevet brugt kvalificerer patienter med en demensscore (CDR) på 0,5 (ref 19).

Alle patienter får en lumbalpunktur for ABeta 42 og Tau proteiner for Alzheimers Spectrum. Denne spinalvæskeundersøgelse har vist sig at være både følsom og specifik for Alzheimers sygdom (ref 20). Cerebrospinalvæske (CSF) tau-niveauer er også forhøjede ved alfa-synukleinopati og frontotemporal lobar degeneration (ref 21). Lumbalpunkturen udføres én gang ved indgangen.

Alle patienter vil have en avanceret MR af hjernen til at inkludere volumenmåling af hippocampus (ref 22), arteriel spin-mærkning (ASL) perfusionsscanning (ref 23) og MRS af præfrontal, precuneus, hippocampus og occipital lap. Patienter med kognitiv tilbagegang har nedsat perfusion i temporale parietale eller frontale områder af hjernen med ASL-perfusion, eller viser karakteristisk ændring i MRS eller volumetrisk evaluering sammenlignet med ældre matchede kontrolpersoner. MR vil også vise, om patienter har tumorer, hydrocephalus, subdurale hæmatomer og andre strukturelle ætiologier af kognitiv tilbagegang.

Ved indrejsen vil patienter have et CDR-stadium på mindst 0,5 og mindst én unormal billeddannende biomarkør og ingen af ​​nedenstående eksklusionskriterier. Baseline, seks måneder, tolv måneder, atten måneder og to år (gennemførelse) test vil omfatte Quick Dementia Rating System (QDRS) til iscenesættelse og følgende batteri af tests:

• det repeterbare batteri til vurdering af neuropsykologisk status (RBANS),
• Standardiseret 25 fods tidsindstillet gangtest
• Ni-hullers Pegboard Test,
• Montreal Cognitive Assessment Test versioner 1,2,3 (MOCA),
• Hjernebilleddannelse vil blive gentaget efter et år og to år. CSF-studier har vist god sensitivitet og specificitet for mild kognitiv svækkelse (MCI) og demens af Alzheimers type (ref 5). MR-volumetri, perfusionsscanninger og magnetisk resonansspektroskopi (MRS) har vist sig at være af fremragende diskriminerende værdi blandt undergrupperne Alzheimers demens (AD), Parkinsons spektrum degeneration (PDD/DLB) og frontal temporal lobar degeneration (FTLD) og reagerer på ændringer som patientens fremskridt fra MCI til demens (ref 6).

Rationalet bag dette kriterium understøttes af vigtigheden af, at forsøgspersonen er kognitivt i stand til effektivt at tale, lytte og læse på engelsk og har den kognitive kapacitet til at give informeret samtykke.

Alle forsøgspersoner vil blive startet med 100 mg/dag, og dosis vil blive øget med 100 mg hver måned, hvis den lavere dosis tolereres uden væsentlige bivirkninger. Bivirkninger vil blive skaleret i henhold til CTCAE v.5. Hvis individet oplever alvorlige bivirkninger ved en hvilken som helst dosis, eller hvis individet kræver dosisreduktion for toksicitet fra en dosis på 100 mg/dag, vil individet blive fjernet fra undersøgelsen. Hvis forsøgspersonen oplever moderate bivirkninger ved en dosis >100 mg/dag, reduceres dosis med 100 mg og holdes ved den lavere dosis i 1 måned. Hvis forsøgspersonen oplever moderate eller alvorlige bivirkninger ved denne lavere dosis, vil forsøgspersonen blive fjernet fra undersøgelsen. Efter 1 måned øges dosis igen med 100 mg. Hvis forsøgspersonen ikke oplever nogen bivirkninger ved denne forhøjede dosis, vil han/hun genoptage med det oprindelige optitreringsskema (dvs. øge med 100 mg hver måned op til 300 mg/dag). Hvis patienten oplever moderate symptomer ved denne forhøjede dosis, vil dosis igen blive reduceret med 100 mg og vil blive opretholdt ved denne lavere dosis som den maksimalt tolererede dosis.

Behandlingens varighed er 1 år. For at minimere risikoen vil forsøgspersoner blive set regelmæssigt til toksicitetsmonitorering i løbet af den første behandlingsmåned og hver anden uge i den anden behandlingsmåned. I de uger, hvor forsøgspersonen ikke er på besøg, vil fagstatus blive vurderet på baggrund af telefonopkald med den respektive plejer. Plejeren vil blive fastlagt under QDRS-inddelingen på tidspunktet for den indledende konsultation. Plejeren er et individ, der er fortroligt og i tæt kontakt med emnet. Efter de første to måneder vil besøgene være på månedsbasis. Milde, moderate og alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret løbende. Begrundelsen for en sådan udvidet administration er at give mulighed for en mere pålidelig vurdering af tolerabilitet. Det primære endepunkt i evalueringen af ​​tolerabilitet vil være, hvor mange af de første 20 forsøgspersoner, der seponeres på grund af bivirkninger. Forsøgspersoner vil blive afbrudt, hvis de har moderate eller svære bivirkninger ifølge CTCAE, som ikke kan afhjælpes ved dosisreduktion.