Badanie dotyczące stosowania TKI w leczeniu spadku funkcji poznawczych spowodowanego demencją zwyrodnieniową

Aby przedmiot został uwzględniony w tym badaniu, wymagane jest następujące kryterium:

• Pogorszenie funkcji poznawczych z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (stopień klinicznej oceny otępienia 0,5) do umiarkowanego otępienia (stopień CDR 1 i 2)

Wszyscy pacjenci, zgodnie z rutynowymi najlepszymi praktykami, zostaną poddani ocenie obejmującej wywiad neurologiczny i badanie w celu wykrycia odwracalnych przyczyn zmian poznawczych, takich jak depresja, nadużywanie substancji, niedobór witamin i choroby ogólnoustrojowe. Wszyscy pacjenci będą mieli skalę depresji Becka i badania krwi na witaminę B12 i hormon tarczycy. Pacjenci zostaną poddani badaniu EKG, w szczególności w celu przesiewowego wykrycia wydłużenia odstępu QT, które jest względnym przeciwwskazaniem do stosowania terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej.

Zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania bosutynibu, badacze proponują stosowanie przedziału wiekowego i drogi dawkowania, które są porównywalne i pokrywają się z rutynowym stosowaniem tego leku. Ponadto badacze proponują zakresy dawkowania, które są znacznie niższe niż zwykle zalecane w leczeniu białaczki.

Skala QDRS zostanie podana wszystkim pacjentom; przyjęto punkt odcięcia 1,5, który kwalifikuje pacjentów z oceną otępienia (CDR) 0,5 (ref. 19).

Wszyscy pacjenci będą mieli wykonane nakłucie lędźwiowe w kierunku białek ABeta 42 i Tau w kierunku widma choroby Alzheimera. Wykazano, że to badanie płynu rdzeniowego jest zarówno czułe, jak i specyficzne dla choroby Alzheimera (ref. 20). Poziomy tau w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) są również podwyższone w synukleinopatii alfa i zwyrodnieniu płata czołowo-skroniowego (ref. 21). Nakłucie lędźwiowe wykonuje się jednorazowo przy wejściu.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani zaawansowanemu rezonansowi magnetycznemu mózgu obejmującemu pomiar objętości hipokampu (ref. 22), skan perfuzji metodą znakowania spinów tętniczych (ASL) (ref. 23) oraz rezonans magnetyczny płata przedczołowego, przedklinkowego, hipokampa i płata potylicznego. Pacjenci z pogorszeniem funkcji poznawczych mają zmniejszoną perfuzję w skroniowych ciemieniowych lub czołowych obszarach mózgu z perfuzją ASL lub wykazują charakterystyczne zmiany w ocenie MRS lub wolumetrycznej w porównaniu z dopasowanymi pod względem wieku osobami kontrolnymi. MRI wykaże również, czy pacjenci mają guzy, wodogłowie, krwiaki podtwardówkowe i inne strukturalne etiologie pogorszenia funkcji poznawczych.

Przy wejściu pacjenci będą mieli stopień CDR co najmniej 0,5 i co najmniej jeden nieprawidłowy biomarker obrazowania oraz żadne z poniższych kryteriów wykluczenia. Testy bazowe, sześciomiesięczne, dwunastomiesięczne, osiemnastomiesięczne i dwuletnie (końcowe) będą obejmować system szybkiej oceny demencji (QDRS) do określania stopnia zaawansowania oraz następującą baterię testów:

• Powtarzalna Bateria do Oceny Stanu Neuropsychologicznego (RBANS),
• Standaryzowany test chodu na dystansie 25 stóp
• test tablicowy z dziewięcioma dołkami,
• Montrealski Test Oceny Poznawczej wersje 1,2,3 (MOCA),
• Obrazowanie mózgu zostanie powtórzone po roku i dwóch latach. Badania płynu mózgowo-rdzeniowego wykazały dobrą czułość i swoistość w wykrywaniu łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) i otępienia typu Alzheimera (ref. 5). Wykazano, że wolumetria MRI, skany perfuzji i spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) mają doskonałą wartość różnicującą między podgrupami osób z otępieniem typu alzheimerowskiego (AD), zwyrodnieniem spektrum choroby Parkinsona (PDD/DLB) i zwyrodnieniem płata czołowego płata skroniowego (FTLD) i reagują na zmiany, gdy postęp pacjenta od MCI do demencji (ref. 6).

Za uzasadnieniem tego kryterium przemawia znaczenie, jakie ma zdolność poznawcza osoby badanej do skutecznego mówienia, słuchania i czytania w języku angielskim oraz zdolność poznawcza do wyrażenia świadomej zgody.

Wszyscy pacjenci będą rozpoczynać od dawki 100 mg/dzień, a dawka będzie zwiększana o 100 mg co miesiąc, jeśli niższa dawka będzie tolerowana bez znaczących skutków ubocznych. Działania niepożądane będą skalowane zgodnie z CTCAE v.5. Jeśli pacjent doświadcza poważnych działań niepożądanych przy jakiejkolwiek dawce lub jeśli pacjent wymaga zmniejszenia dawki z powodu toksyczności z dawki 100 mg/dzień, podmiot zostanie usunięty z badania. Jeśli osobnik doświadcza umiarkowanych działań niepożądanych przy dawce >100 mg/dzień, dawka zostanie zmniejszona o 100 mg i utrzymana na niższej dawce przez 1 miesiąc. Jeśli osobnik doświadczy umiarkowanych lub ciężkich działań niepożądanych przy tej niższej dawce, uczestnik zostanie usunięty z badania. Po 1 miesiącu dawka zostanie ponownie zwiększona o 100 mg. Jeśli osobnik nie doświadcza żadnych działań niepożądanych przy tej podwyższonej dawce, powróci do pierwotnego schematu zwiększania dawki (tj. zwiększania o 100 mg co miesiąc do 300 mg/dzień). Jeśli pacjent doświadcza umiarkowanych objawów przy tej podwyższonej dawce, dawka zostanie ponownie zmniejszona o 100 mg i będzie utrzymywana na tej niższej dawce jako maksymalnej tolerowanej dawce.

Czas trwania leczenia wynosi 1 rok. Aby zminimalizować ryzyko, pacjenci będą regularnie obserwowani w celu monitorowania toksyczności podczas pierwszego miesiąca leczenia i co dwa tygodnie podczas drugiego miesiąca leczenia. W tygodniach, w których pacjenta nie ma na wizycie, stan pacjenta będzie oceniany na podstawie rozmów telefonicznych z odpowiednim opiekunem. Opiekun zostanie określony podczas oceny QDRS podczas wstępnej konsultacji. Opiekun to osoba dobrze zaznajomiona i pozostająca w bliskim kontakcie z pacjentem. Po pierwszych dwóch miesiącach wizyty będą odbywały się co miesiąc. Łagodne, umiarkowane i ciężkie działania niepożądane będą zgłaszane na bieżąco. Uzasadnieniem takiego przedłużonego podawania jest umożliwienie bardziej wiarygodnej oceny tolerancji. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie tolerancji będzie liczba z początkowych 20 pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych. Pacjenci zostaną przerwani, jeśli według CTCAE wystąpią u nich umiarkowane lub ciężkie działania niepożądane, którym nie można zaradzić poprzez zmniejszenie dawki.