Studio per l'uso di TKI per il trattamento del declino cognitivo dovuto a demenze degenerative

Affinché un soggetto possa essere preso in considerazione per questo studio, è richiesto il seguente criterio:

• Declino cognitivo con decadimento cognitivo lieve (Clinical Dementia Rating Stage 0.5) attraverso demenza moderata (CDR Stages 1 e 2)

Tutti i pazienti, secondo le migliori pratiche di routine, avranno una valutazione che include colloquio neurologico ed esame per lo screening di cause reversibili di cambiamento cognitivo come depressione, abuso di sostanze, carenza di vitamine e malattie sistemiche. Tutti i pazienti avranno una scala della depressione di Beck e esami del sangue per B12 e ormone tiroideo. I pazienti verranno sottoposti a un elettrocardiogramma, in particolare per lo screening del prolungamento dell'intervallo QT che è una controindicazione relativa all'uso della terapia con inibitori della tirosin-chinasi.

Secondo il foglietto illustrativo di bosutinib, i ricercatori propongono di utilizzare una fascia di età e una via di dosaggio comparabili e sovrapponibili all'applicazione di routine di questo farmaco. Inoltre, i ricercatori stanno proponendo intervalli di dosaggio sostanzialmente inferiori a quelli solitamente raccomandati per il trattamento della leucemia.

La scala QDRS sarà data a tutti i pazienti; è stato utilizzato un punteggio limite di 1,5 per qualificare i pazienti con un punteggio di demenza (CDR) di 0,5 (rif. 19).

Tutti i pazienti verranno sottoposti a puntura lombare per le proteine ​​ABeta 42 e Tau per lo spettro di Alzheimer. Questo esame del liquido spinale ha dimostrato di essere sia sensibile che specifico per la malattia di Alzheimer (rif. 20). I livelli di tau nel liquido cerebrospinale (CSF) sono elevati anche nell'alfa sinucleinopatia e nella degenerazione lobare frontotemporale (rif. 21). La puntura lombare viene eseguita una volta all'ingresso.

Tutti i pazienti avranno una risonanza magnetica avanzata del cervello per includere la misurazione del volume dell'ippocampo (ref 22), la scansione della perfusione con etichettatura dello spin arterioso (ASL) (ref 23) e la MRS di prefrontale, precuneo, ippocampo e lobo occipitale. I pazienti con declino cognitivo hanno una ridotta perfusione nelle regioni temporali parietali o frontali del cervello con perfusione ASL, o mostrano un cambiamento caratteristico nella MRS o nella valutazione volumetrica rispetto ai soggetti di controllo abbinati per età. La risonanza magnetica dimostrerà anche se i pazienti hanno tumori, idrocefalo, ematomi subdurali e altre eziologie strutturali del declino cognitivo.

All'ingresso, i pazienti avranno uno stadio CDR di almeno 0,5 e almeno un biomarcatore di imaging anormale e nessuno dei criteri di esclusione di seguito. I test di base, sei mesi, dodici mesi, diciotto mesi e due anni (completamento) includeranno il Quick Dementia Rating System (QDRS) per la stadiazione e la seguente batteria di test:

• la batteria ripetibile per la valutazione dello stato neuropsicologico (RBANS),
• Test di andatura a tempo standardizzato di 25 piedi
• il test del pannello forato a nove fori,
• Test di valutazione cognitiva di Montreal versioni 1,2,3 (MOCA),
• L'imaging cerebrale sarà ripetuto a un anno ea due anni. Gli studi sul CSF hanno dimostrato una buona sensibilità e specificità per il decadimento cognitivo lieve (MCI) e la demenza di tipo Alzheimer (rif. 5). La risonanza magnetica volumetrica, le scansioni di perfusione e la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) hanno dimostrato di essere di eccellente valore discriminante tra i sottogruppi della demenza di Alzheimer (AD), della degenerazione dello spettro di Parkinson (PDD/DLB) e della degenerazione lobare temporale frontale (FTLD) e sono sensibili al cambiamento come progresso del paziente da MCI a demenza (rif. 6).

La logica alla base di questo criterio è supportata dall'importanza che il soggetto sia cognitivamente in grado di parlare, ascoltare e leggere in modo efficace in inglese e abbia la capacità cognitiva di dare il consenso informato.

Tutti i soggetti inizieranno con 100 mg/die e la dose sarà aumentata di 100 mg ogni mese se la dose più bassa è tollerata senza effetti collaterali significativi. Le reazioni avverse saranno scalate secondo il CTCAE v.5. Se il soggetto manifesta gravi reazioni avverse a qualsiasi dose, o se il soggetto richiede una riduzione della dose per tossicità da una dose di 100 mg/giorno, il soggetto verrà rimosso dallo studio. Se il soggetto presenta reazioni avverse moderate a una dose > 100 mg/giorno, la dose sarà ridotta di 100 mg e mantenuta alla dose più bassa per 1 mese. Se il soggetto manifesta reazioni avverse moderate o gravi a questa dose inferiore, il soggetto verrà rimosso dallo studio. Dopo 1 mese, la dose verrà nuovamente aumentata di 100 mg. Se il soggetto non manifesta alcuna reazione avversa a questa dose elevata, riprenderà con il programma di aumento della titolazione originale (ovvero aumento di 100 mg ogni mese fino a 300 mg/die). Se il soggetto avverte sintomi moderati a questa dose elevata, la dose sarà nuovamente ridotta di 100 mg e sarà mantenuta a questa dose inferiore come dose massima tollerata.

La durata del trattamento è di 1 anno. Per ridurre al minimo il rischio, i soggetti saranno visitati regolarmente per il monitoraggio della tossicità durante il primo mese di trattamento e bisettimanale durante il secondo mese di trattamento. Nelle settimane in cui il soggetto non è in visita, lo stato del soggetto sarà valutato sulla base delle telefonate con il rispettivo assistente. L'assistente sarà determinato durante la messa in scena QDRS al momento della consultazione iniziale. Il caregiver è una persona intimamente familiare ea stretto contatto con il soggetto. Dopo i primi due mesi le visite avranno cadenza mensile. Reazioni avverse lievi, moderate e gravi saranno segnalate su base continuativa. La logica di tale somministrazione estesa è quella di consentire una valutazione più affidabile della tollerabilità. L'endpoint primario nella valutazione della tollerabilità sarà quanti dei 20 soggetti iniziali vengono interrotti a causa di reazioni avverse. I soggetti verranno interrotti se hanno reazioni avverse moderate o gravi secondo il CTCAE, che non sono risolvibili con la riduzione del dosaggio.