Studie zur Verwendung von TKIs zur Behandlung des kognitiven Rückgangs aufgrund degenerativer Demenzen

Damit ein Proband für diese Studie berücksichtigt werden kann, ist folgendes Kriterium erforderlich:

• Kognitiver Rückgang mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (klinisches Demenz-Bewertungsstadium 0,5) bis mittelschwerer Demenz (CDR-Stadium 1 und 2)

Alle Patienten werden gemäß routinemäßiger Best Practices einer Bewertung unterzogen, die ein neurologisches Interview und eine Untersuchung umfasst, um nach reversiblen Ursachen für kognitive Veränderungen wie Depressionen, Drogenmissbrauch, Vitaminmangel und systemische Erkrankungen zu suchen. Alle Patienten werden eine Beck-Depressionsskala und Bluttests für B12 und Schilddrüsenhormon haben. Die Patienten werden ein EKG haben, insbesondere um auf QT-Verlängerung zu screenen, was eine relative Kontraindikation für die Verwendung einer Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ist.

Gemäß der Packungsbeilage für Bosutinib schlagen die Forscher vor, eine Altersspanne und einen Dosierungsweg zu verwenden, der mit der routinemäßigen Anwendung dieses Arzneimittels vergleichbar ist und sich überschneidet. Darüber hinaus schlagen die Forscher Dosierungsbereiche vor, die wesentlich niedriger sind als die üblicherweise für die Behandlung von Leukämie empfohlenen.

Die QDRS-Skala wird allen Patienten ausgehändigt; ein Cutoff-Score von 1,5 wurde verwendet, um Patienten mit einem Demenz-Score (CDR) von 0,5 zu qualifizieren (Ref. 19).

Bei allen Patienten wird eine Lumbalpunktion für ABeta 42 und Tau-Proteine ​​für das Alzheimer-Spektrum durchgeführt. Diese Rückenmarksflüssigkeitsuntersuchung hat sich als sowohl empfindlich als auch spezifisch für die Alzheimer-Krankheit erwiesen (Ref. 20). Tau-Spiegel in Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) sind auch bei Alpha-Synucleinopathie und frontotemporaler Lobärdegeneration erhöht (Ref. 21). Die Lumbalpunktion wird einmalig bei der Aufnahme durchgeführt.

Bei allen Patienten wird eine erweiterte MRT des Gehirns durchgeführt, die die Volumenmessung des Hippocampus (Ref. 22), den arteriellen Spin-Labeling (ASL) Perfusionsscan (Ref. 23) und MRS von Präfrontal, Precuneus, Hippocampus und Okzipitallappen umfasst. Patienten mit kognitivem Verfall haben eine verminderte Durchblutung in den temporalen parietalen oder frontalen Regionen des Gehirns mit ASL-Perfusion oder zeigen eine charakteristische Veränderung in der MRS oder der volumetrischen Bewertung im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen. MRT wird auch zeigen, ob Patienten Tumore, Hydrozephalus, subdurale Hämatome und andere strukturelle Ätiologien des kognitiven Verfalls haben.

Bei der Aufnahme haben die Patienten ein CDR-Stadium von mindestens 0,5 und mindestens einen abnormalen bildgebenden Biomarker und keines der nachstehenden Ausschlusskriterien. Baseline-, Sechs-Monats-, Zwölf-Monats-, Achtzehn-Monats- und Zwei-Jahres-Tests (Abschluss) umfassen das Quick Dementia Rating System (QDRS) für die Einstufung und die folgende Reihe von Tests:

• die wiederholbare Batterie zur Beurteilung des neuropsychologischen Status (RBANS),
• Standardisierter zeitgesteuerter 25-Fuß-Gangtest
• der Neun-Loch-Pegboard-Test,
• Montreal Cognitive Assessment Test Versionen 1,2,3 (MOCA),
• Die Bildgebung des Gehirns wird nach einem Jahr und zwei Jahren wiederholt. CSF-Studien haben eine gute Sensitivität und Spezifität für leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) und Demenz vom Alzheimer-Typ gezeigt (Ref. 5). MRT-Volumetrie, Perfusionsscans und Magnetresonanzspektroskopie (MRS) haben sich als ausgezeichneter Unterscheidungswert zwischen Alzheimer-Demenz (AD), Parkinson-Spektraldegeneration (PDD/DLB) und frontaler Schläfenlappendegeneration (FTLD) erwiesen und reagieren auf Veränderungen wie Fortschritt des Patienten von MCI zu Demenz (Ref. 6).

Die Begründung hinter diesem Kriterium wird durch die Wichtigkeit gestützt, dass die Testperson kognitiv in der Lage ist, Englisch effektiv zu sprechen, zuzuhören und zu lesen, und die kognitive Fähigkeit besitzt, eine informierte Zustimmung zu geben.

Alle Probanden beginnen mit 100 mg/Tag und die Dosis wird jeden Monat um 100 mg erhöht, wenn die niedrigere Dosis ohne signifikante Nebenwirkungen vertragen wird. Nebenwirkungen werden gemäß CTCAE v.5 skaliert. Wenn der Proband bei irgendeiner Dosis schwere Nebenwirkungen erfährt oder wenn der Proband eine Dosisreduktion wegen Toxizität von einer Dosis von 100 mg/Tag benötigt, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen. Wenn bei dem Probanden bei einer Dosis von >100 mg/Tag mittelschwere Nebenwirkungen auftreten, wird die Dosis um 100 mg reduziert und 1 Monat lang auf der niedrigeren Dosis gehalten. Wenn der Proband bei dieser niedrigeren Dosis mittelschwere oder schwere Nebenwirkungen erfährt, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen. Nach 1 Monat wird die Dosis erneut um 100 mg erhöht. Wenn der Proband bei dieser erhöhten Dosis keine Nebenwirkungen erfährt, wird er/sie mit dem ursprünglichen Auftitrationsschema fortfahren (d. h. Erhöhung um 100 mg jeden Monat bis zu 300 mg/Tag). Wenn der Patient bei dieser erhöhten Dosis mittelschwere Symptome erfährt, wird die Dosis erneut um 100 mg reduziert und bei dieser niedrigeren Dosis als maximal verträgliche Dosis beibehalten.

Die Behandlungsdauer beträgt 1 Jahr. Um das Risiko zu minimieren, werden die Probanden während des ersten Behandlungsmonats regelmäßig zur Toxizitätsüberwachung und im zweiten Behandlungsmonat alle zwei Wochen untersucht. In Wochen, in denen der Proband nicht zu Besuch ist, wird der Probandenstatus auf der Grundlage von Telefonaten mit dem jeweiligen Betreuer beurteilt. Der Betreuer wird während der QDRS-Einstufung zum Zeitpunkt der Erstkonsultation bestimmt. Der Betreuer ist eine Person, die eng mit dem Thema vertraut ist und in engem Kontakt mit ihm steht. Nach den ersten zwei Monaten finden die Besuche monatlich statt. Leichte, mittelschwere und schwere Nebenwirkungen werden laufend gemeldet. Der Grund für eine solche verlängerte Verabreichung besteht darin, eine zuverlässigere Beurteilung der Verträglichkeit zu ermöglichen. Der primäre Endpunkt bei der Bewertung der Verträglichkeit wird sein, wie viele der anfänglich 20 Probanden die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen. Die Probanden werden abgebrochen, wenn sie gemäß CTCAE mittelschwere oder schwere Nebenwirkungsbewertungen aufweisen, die nicht durch eine Dosisreduktion behoben werden können.