Studie voor het gebruik van TKI's voor de behandeling van cognitieve achteruitgang als gevolg van degeneratieve dementie

Om een ​​onderwerp in aanmerking te laten komen voor dit onderzoek, is het volgende criterium vereist:

• Cognitieve achteruitgang met milde cognitieve stoornissen (Clinical Dementia Rating Stadium 0,5) tot en met matige dementie (CDR Stadium 1 en 2)

Alle patiënten zullen volgens routinematige best practices een evaluatie ondergaan, inclusief neurologisch interview en onderzoek om te screenen op omkeerbare oorzaken van cognitieve verandering zoals depressie, middelenmisbruik, vitaminetekort en systemische ziekte. Alle patiënten krijgen een Beck Depressieschaal en bloedtesten voor B12 en schildklierhormoon. Patiënten zullen een ECG hebben, in het bijzonder om te screenen op QT-verlenging, wat een relatieve contra-indicatie is voor het gebruik van therapie met tyrosinekinaseremmers.

Volgens de bijsluiter van bosutinib stellen de onderzoekers voor om een ​​leeftijdsbereik en doseringsroute te gebruiken die vergelijkbaar is met en overlapt met de routinematige toepassing van dit medicijn. Bovendien stellen de onderzoekers doseringsbereiken voor die aanzienlijk lager zijn dan gewoonlijk wordt aanbevolen voor de behandeling van leukemie.

De QDRS-schaal wordt aan alle patiënten gegeven; een afkapscore van 1,5 is gebruikt, kwalificeert patiënten met een dementiescore (CDR) van 0,5 (ref 19).

Alle patiënten zullen een lumbaalpunctie ondergaan voor ABeta 42 en Tau-eiwitten voor Alzheimer's Spectrum. Dit onderzoek van het ruggenmergvocht is zowel gevoelig als specifiek gebleken voor de ziekte van Alzheimer (ref. 20). Cerebrospinale vloeistof (CSF) tau-niveaus zijn ook verhoogd bij alfa-synucleinopathie en frontotemporale lobaire degeneratie (ref 21). De lumbaalpunctie wordt eenmaal bij binnenkomst uitgevoerd.

Alle patiënten zullen een geavanceerde MRI van de hersenen ondergaan met volumemeting van de hippocampus (ref 22), arteriële spin-labeling (ASL) perfusiescan (ref 23) en MRS van prefrontale, precuneus, hippocampus en achterhoofdskwab. Patiënten met cognitieve achteruitgang hebben een verminderde perfusie in temporale pariëtale of frontale gebieden van de hersenen met ASL-perfusie, of vertonen een karakteristieke verandering in MRS of volumetrische evaluatie in vergelijking met gematchte controlepersonen op leeftijd. MRI zal ook aantonen of patiënten tumoren, hydrocephalus, subdurale hematomen en andere structurele etiologieën van cognitieve achteruitgang hebben.

Bij binnenkomst hebben patiënten een CDR-stadium van ten minste 0,5 en ten minste één abnormale beeldvormende biomarker en geen van de onderstaande uitsluitingscriteria. Baseline, zes maanden, twaalf maanden, achttien maanden en twee jaar (afronding) testen omvatten het Quick Dementia Rating System (QDRS) voor stadiëring en de volgende reeks tests:

• de herhaalbare batterij voor beoordeling van neuropsychologische status (RBANS),
• Gestandaardiseerde 25 voet getimede looptest
• de Nine Hole Pegboard-test,
• Montreal Cognitive Assessment Test versies 1,2,3 (MOCA),
• Beeldvorming van de hersenen wordt na één en twee jaar herhaald. CSF-onderzoeken hebben een goede gevoeligheid en specificiteit aangetoond voor milde cognitieve stoornissen (MCI) en dementie van het Alzheimer-type (ref 5). MRI-volumetrie, perfusiescans en magnetische resonantiespectroscopie (MRS) hebben aangetoond van uitstekende onderscheidende waarde te zijn tussen de subgroepen van Alzheimerdementie (AD), Parkinson's spectrumdegeneratie (PDD/DLB) en frontale temporale kwabdegeneratie (FTLD) en reageren op veranderingen als voortgang van de patiënt van MCI naar dementie (ref 6).

De grondgedachte achter dit criterium wordt ondersteund door het belang dat de proefpersoon cognitief in staat is om effectief Engels te spreken, luisteren en lezen, en het cognitieve vermogen heeft om geïnformeerde toestemming te geven.

Alle proefpersonen zullen beginnen met 100 mg/dag en de dosis zal elke maand worden verhoogd met 100 mg als de lagere dosis wordt verdragen zonder significante bijwerkingen. Bijwerkingen worden geschaald volgens de CTCAE v.5. Als de proefpersoon bij welke dosis dan ook ernstige bijwerkingen ervaart, of als de proefpersoon vanwege toxiciteit een dosisverlaging van een dosis van 100 mg/dag nodig heeft, wordt de proefpersoon uit het onderzoek verwijderd. Als de proefpersoon matige bijwerkingen ervaart bij een dosis >100 mg/dag, wordt de dosis verlaagd met 100 mg en gedurende 1 maand op de lagere dosis gehouden. Als de proefpersoon matige of ernstige bijwerkingen ervaart bij deze lagere dosis, wordt de proefpersoon uit het onderzoek verwijderd. Na 1 maand wordt de dosis opnieuw verhoogd met 100 mg. Als de proefpersoon bij deze verhoogde dosis geen bijwerkingen ervaart, hervat hij/zij het oorspronkelijke optitratieschema (d.w.z. elke maand met 100 mg verhogen tot 300 mg/dag). Als de proefpersoon bij deze verhoogde dosis matige symptomen ervaart, wordt de dosis opnieuw met 100 mg verlaagd en op deze lagere dosis gehandhaafd als de maximaal getolereerde dosis.

De duur van de behandeling is 1 jaar. Om het risico tot een minimum te beperken, zullen proefpersonen regelmatig worden gezien voor toxiciteitscontrole tijdens de eerste maand van de behandeling en tweewekelijks tijdens de tweede maand van de behandeling. In weken dat de patiënt niet op bezoek is, wordt de status van de patiënt beoordeeld op basis van telefoontjes met de betreffende verzorger. De verzorger wordt bepaald tijdens de QDRS-fasering op het moment van het eerste consult. De verzorger is een persoon die goed bekend is met en nauw contact heeft met het onderwerp. Na de eerste twee maanden vinden de bezoeken maandelijks plaats. Milde, matige en ernstige bijwerkingen zullen doorlopend worden gemeld. De grondgedachte voor een dergelijke uitgebreide toediening is om een ​​betrouwbaardere beoordeling van de verdraagbaarheid mogelijk te maken. Het primaire eindpunt bij het evalueren van de verdraagbaarheid zal zijn hoeveel van de eerste 20 proefpersonen worden stopgezet vanwege bijwerkingen. Proefpersonen zullen worden stopgezet als ze matige of ernstige bijwerkingen hebben volgens de CTCAE, die niet kunnen worden verholpen door dosisverlaging.