Estudo para o uso de TKIs para tratamento de declínio cognitivo devido a demências degenerativas

Para que um sujeito seja considerado para este estudo, o seguinte critério é necessário:

• Declínio cognitivo com comprometimento cognitivo leve (Clinical Dementia Rating Stage 0.5) até demência moderada (CDR Estágios 1 e 2)

Todos os pacientes, de acordo com as melhores práticas de rotina, passarão por uma avaliação, incluindo entrevista neurológica e exame para rastrear causas reversíveis de alteração cognitiva, como depressão, abuso de substâncias, deficiência de vitaminas e doenças sistêmicas. Todos os pacientes terão uma escala de Depressão de Beck e exames de sangue para B12 e hormônio da tireoide. Os pacientes farão um eletrocardiograma, em particular para triagem de prolongamento do intervalo QT, que é uma contra-indicação relativa para o uso de terapia com inibidores de tirosina quinase.

De acordo com a bula do bosutinibe, os pesquisadores estão propondo o uso de uma faixa etária e uma via de dosagem comparável e sobreposta à aplicação rotineira desse medicamento. Além disso, os pesquisadores estão propondo faixas de dosagem que são substancialmente mais baixas do que as normalmente recomendadas para o tratamento da leucemia.

A escala QDRS será dada a todos os pacientes; uma pontuação de corte de 1,5 foi usada para qualificar pacientes com uma pontuação de demência (CDR) de 0,5 (ref 19).

Todos os pacientes terão uma punção lombar para proteínas ABeta 42 e Tau para o Espectro de Alzheimer. Este exame do líquido espinhal demonstrou ser sensível e específico para a doença de Alzheimer (ref 20). Os níveis de tau no líquido cefalorraquidiano (LCR) também estão elevados na sinucleinopatia alfa e na degeneração lobar frontotemporal (ref 21). A punção lombar é realizada uma vez na entrada.

Todos os pacientes terão uma ressonância magnética avançada do cérebro para incluir medição de volume do hipocampo (ref 22), varredura de perfusão arterial (ASL) (ref 23) e MRS de pré-frontal, pré-cúneo, hipocampo e lobo occipital. Pacientes com declínio cognitivo diminuíram a perfusão nas regiões temporal parietal ou frontal do cérebro com perfusão ASL, ou mostram alteração característica na ERM ou avaliação volumétrica em comparação com indivíduos de controle pareados com idade. A ressonância magnética também demonstrará se os pacientes têm tumores, hidrocefalia, hematomas subdurais e outras etiologias estruturais de declínio cognitivo.

Na entrada, os pacientes terão estágio CDR de pelo menos 0,5 e pelo menos um biomarcador de imagem anormal e nenhum dos critérios de exclusão abaixo. Os testes de linha de base, seis meses, doze meses, dezoito meses e dois anos (conclusão) incluirão o Quick Dementia Rating System (QDRS) para estadiamento e a seguinte bateria de testes:

• a Bateria Repetível para Avaliação do Estado Neuropsicológico (RBANS),
• Teste padronizado de marcha cronometrada de 25 pés
• o Teste Pegboard de nove buracos,
• Teste de Avaliação Cognitiva de Montreal versões 1,2,3 (MOCA),
• A imagem cerebral será repetida em um ano e dois anos. Estudos de CSF demonstraram boa sensibilidade e especificidade para comprometimento cognitivo leve (MCI) e demência do tipo Alzheimer (ref 5). Volumetria de ressonância magnética, varreduras de perfusão e espectroscopia de ressonância magnética (ERM) mostraram ser de excelente valor discriminante entre os subgrupos de demência de Alzheimer (AD), degeneração do espectro de Parkinson (PDD/DLB) e degeneração lobar temporal frontal (FTLD) e respondem a mudanças conforme progresso do paciente de MCI para demência (ref 6).

A lógica por trás desse critério é apoiada pela importância de que o sujeito seja cognitivamente capaz de falar, ouvir e ler efetivamente em inglês e tenha a capacidade cognitiva de dar consentimento informado.

Todos os indivíduos iniciarão com 100 mg/dia e a dose será aumentada em 100 mg a cada mês se a dose mais baixa for tolerada sem efeitos colaterais significativos. As reações adversas serão dimensionadas de acordo com o CTCAE v.5. Se o sujeito apresentar reações adversas graves em qualquer dose, ou se o sujeito precisar de redução de dose para toxicidade de uma dose de 100 mg/dia, o sujeito será removido do estudo. Se o sujeito apresentar reações adversas moderadas com uma dose >100 mg/dia, a dose será reduzida em 100 mg e mantida na dose mais baixa por 1 mês. Se o sujeito apresentar reações adversas moderadas ou graves nesta dose mais baixa, o sujeito será removido do estudo. Após 1 mês, a dose será novamente aumentada em 100 mg. Se o sujeito não apresentar nenhuma reação adversa com essa dose elevada, ele/ela retomará o esquema de titulação original (ou seja, aumentará em 100 mg todos os meses até 300 mg/dia). Se o sujeito apresentar sintomas moderados nesta dose elevada, a dose será novamente reduzida em 100 mg e será mantida nesta dose mais baixa como a dose máxima tolerada.

A duração do tratamento é de 1 ano. Para minimizar o risco, os indivíduos serão vistos regularmente para monitoramento de toxicidade durante o primeiro mês de tratamento e quinzenalmente durante o segundo mês de tratamento. Nas semanas em que o sujeito não estiver em visita, o status do sujeito será avaliado com base em ligações telefônicas com o respectivo cuidador. O cuidador será determinado durante o estadiamento do QDRS no momento da consulta inicial. O cuidador é um indivíduo intimamente familiar e em contato próximo com o sujeito. Após os primeiros dois meses, as visitas serão mensais. Reações adversas leves, moderadas e graves serão relatadas continuamente. A justificativa para tal administração estendida é permitir uma avaliação mais confiável da tolerabilidade. O endpoint primário na avaliação da tolerabilidade será quantos dos 20 indivíduos iniciais são descontinuados devido a reações adversas. Os indivíduos serão descontinuados se tiverem classificações de reações adversas moderadas ou graves de acordo com o CTCAE, que não são remediáveis ​​pela redução da dosagem.