Neoadjuvantní L19IL2/L19TNF- Pivotal Study (Pivotal)
Stěžejní fáze III, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná multicentrická studie účinnosti neoadjuvantní intratumorální léčby L19IL2/L19TNF s následnou operací versus samotnou operací u pacientů s B/C melanomem v klinickém stadiu III
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Fáze III, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná multicentrická studie. Do studie bude zařazeno 214 pacientů, kteří budou paralelně zařazeni (prostřednictvím automatického systému randomizace) v poměru 1:1 do jedné ze dvou různých větví:
ARM 1:
Pacienti v rameni 1 budou dostávat vícenásobnou intratumorální aplikaci do všech injekčních kožních, subkutánních a nodálních nádorů směsi L19IL2 a L19TNF jednou týdně po dobu až 4 týdnů (nebo dokud nezmizí všechny injekční nádory nebo nesnášenlivost ke studované léčbě nebo posudek zkoušejícího je zaručena okamžitá chirurgická resekce nebo jakákoli jiná léčba melanomu, podle toho, co nastane dříve). Celý objem L19IL2/L19TNF bude distribuován mezi všechny injekční léze.
Nově se vyskytující injekční melanomové léze během 4týdenního léčebného období budou také léčeny, jak je popsáno. U nových lézí nebude doba léčby prodloužena nad předem definovanou 4týdenní dobu léčby s hodinami začínajícími v době první intralezionální injekce L19IL2/L19TNF. Chirurgická resekce všech existujících metastáz bude následovat do 4 týdnů po ukončení léčby. Chirurgický zákrok bude proveden po hodnocení bezpečnosti provedeném v týdnu 5, a pokud je to indikováno, může být provedeno ve stejný den hodnocení bezpečnosti.
Pooperační adjuvantní terapie schválená EMA je povolena podle uvážení ošetřujícího lékaře.
ARM 2:
Pacienti v rameni 2 dostanou přímo chirurgickou resekci lézí melanomového tumoru do 4 týdnů po randomizaci.
Pooperační adjuvantní terapie schválená EMA je povolena podle uvážení ošetřujícího lékaře.
Pacienti budou pravidelně sledováni z hlediska primárního výsledku po dobu 36 měsíců od randomizace a až 60 měsíců pro celkové přežití.
Předpokládaný interval náboru pacientů: 60 měsíců. Délka individuální účasti pacienta: až 60 měsíců. Konec léčby odpovídá dni operace u pacientů randomizovaných do ramene 1 i ramene 2.
Konec studie odpovídá poslední návštěvě pacienta (LPLV). Konečná primární analýza účinnosti bude provedena při pozorování 95. recidivy.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Giuliano Elia, PhD
- Telefonní číslo: +39 057717816
- E-mail: regulatory@philogen.com
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Serena Bettarini, Dr
- Telefonní číslo: +39 057717816
- E-mail: regulatory@philogen.com
Studijní místa
-
-
-
Marseille, Francie, 13 005
- Aktivní, ne nábor
- Hôpital de la Timone
-
Nantes, Francie, 44 093
- Aktivní, ne nábor
- Hôpital Universitaire de Nantes
-
Villejuif, Francie, 94 805
- Aktivní, ne nábor
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Genova, Itálie, 16132
- Aktivní, ne nábor
- IRCCS A.O.U. San Martino - IST
-
Milan, Itálie, 20133
- Aktivní, ne nábor
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
-
Naples, Itálie, 80131
- Aktivní, ne nábor
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
-
Padova, Itálie, 35128
- Aktivní, ne nábor
- Istituto Oncologico Veneto, IRCCS
-
Siena, Itálie, 53100
- Nábor
- AOU Senese
-
Kontakt:
- Michele Maio, MD
-
Trieste, Itálie, 34128
- Nábor
- ASUGI Trieste
-
Kontakt:
- Iris Zalaudek, MD
-
Turin, Itálie, 10126
- Aktivní, ne nábor
- AOU Città della Salute e della Scienza
-
-
-
-
-
Augsburg, Německo, 86156
- Nábor
- Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinikum Augsburg
-
Kontakt:
- Julia Welzel, MD
-
Berlin, Německo, D-10117
- Aktivní, ne nábor
- Charité Campus Mitte (CCM)
-
Dresden, Německo, D-01307
- Aktivní, ne nábor
- Universitatsklinikum Carl Gustav Carus An Der Technischen Universitat Dresden
-
Essen, Německo, 45122
- Aktivní, ne nábor
- Klinik für Dermatologie, Medizinische Fakultät Universitätsklinikum Essen
-
Hannover, Německo, D-30625
- Aktivní, ne nábor
- Hauttumorzentrum Hannover (HTZH)
-
Heidelberg, Německo, D-69120
- Aktivní, ne nábor
- Heidelberg University Hospital
-
Kiel, Německo, D-24105
- Aktivní, ne nábor
- Kiel University Hospital
-
Leipzig, Německo, D-04103
- Aktivní, ne nábor
- Leipzig University Hospital
-
Regensburg, Německo, 93042
- Nábor
- Klinik und Polyklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg
-
Kontakt:
- Sebastian Haferkamp, MD
-
Tübingen, Německo, D-72076
- Aktivní, ne nábor
- Tubingen University Hospital
-
-
-
-
-
Gdańsk, Polsko, 80-980
- Aktivní, ne nábor
- Medgart Centrum Medyczne
-
Warsaw, Polsko, 02-781
- Aktivní, ne nábor
- Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Warszawa
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza maligního melanomu kůže s lokálně pokročilým onemocněním definovaným klinickým stadiem III B a III C podle AJCC 7th Ed., způsobilý pro kompletní chirurgickou resekci.
- Způsobilí jedinci musí mít měřitelné onemocnění a musí být kandidáty na intralezionální terapii s alespoň jednou injekční kožní, subkutánní nebo nodální melanomovou lézí (≥ 10 mm v nejdelším průměru) nebo s více injekčními lézemi, které mají v souhrnu nejdelší průměr ≥ 10 mm .
- Je povolena předchozí protinádorová léčba primární melanomové léze, včetně chirurgického zákroku a schválené adjuvantní léčby (např. radioterapie, inhibitory imunitního kontrolního bodu, inhibitory BRAF/MEK atd.).
- Muži nebo ženy, věk ≥ 18 let.
- Stav výkonu podle ECOG/stav výkonu podle WHO ≤ 1.
- Předpokládaná délka života nejméně 24 měsíců (viz odstavec 6.3.1).
- Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l.
- Hemoglobin > 9,0 g/dl.
- Krevní destičky > 100 x 109/L.
- Celkový bilirubin ≤ 30 µmol/l (nebo ≤ 2,0 mg/dl).
- ALT a AST ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN).
- Sérový kreatinin < 1,5 x ULN.
- Hladina LDH v séru ≤ 1,5 x ULN.
- Zdokumentovaný negativní test na HIV, HBV a HCV. Pro sérologii HBV je nutné stanovení HBsAg a anti-HBcAg Ab. U pacientů se sérologií dokumentující předchozí expozici HBV (např. anti-HBsAg a/nebo anti-HBc Ab) je také vyžadována negativní sérová HBV-DNA.
- Všechny akutní toxické účinky (kromě alopecie) jakékoli předchozí terapie musí být vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) (CTCAE) (v4.03) Stupeň ≤ 1, pokud není výše uvedeno jinak.
- Negativní těhotenský test při screeningu žen s potenciálem plodu (WOCBP*). Těhotné ženy se této studie nemohou zúčastnit. WOCBP musí od screeningu do tří měsíců po posledním podání studovaného léku používat vysoce účinné metody antikoncepce, jak je definováno v „Doporučeních pro antikoncepci a těhotenské testování v klinických studiích“ vydaných skupinou pro usnadnění klinických studií vedoucích lékařských agentur a které zahrnují například pouze progesteron nebo kombinovanou (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace, nitroděložní tělíska, intrauterinní systémy uvolňující hormony, bilaterální tubární okluzi, vasektomii partnera nebo sexuální abstinenci. Těhotenský test bude opakován při bezpečnostní návštěvě (pouze WOCBP a pouze pro pacientky v rameni 1).
- Mužští pacienti s partnery WOCBP musí souhlasit se současným používáním dvou přijatelných metod antikoncepce (tj. spermicidního gelu a kondomu) od screeningu do tří měsíců po posledním podání studovaného léku.
- Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt byl informován o všech příslušných aspektech studie.
Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
- Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které prodělaly menarche, nejsou postmenopauzální (12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) a nejsou trvale sterilizovány (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie).
Kritéria vyloučení:
- Uveální melanom, slizniční melanom nebo melanom s neznámým primárním.
- Průkaz vzdálených metastáz při screeningu.
- Předchozí nebo souběžná rakovina, která se liší primární lokalizací nebo histologií od rakoviny hodnocené v této studii, kromě karcinomu děložního čípku in situ, léčeného bazaliomu, povrchových nádorů močového měchýře (Ta, Tis & T1), druhého primárního melanomu in situ nebo jakékoli rakoviny kurativní léčba ≥ 5 let před vstupem do studie.
- Přítomnost aktivních infekcí (např. vyžadujících antimikrobiální terapii) nebo jiného závažného souběžného onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího vystavilo pacienta nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii.
- Anamnéza v posledním roce akutních nebo subakutních koronárních syndromů včetně infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké stabilní anginy pectoris.
- Nedostatečně kontrolované srdeční arytmie včetně fibrilace síní.
- Srdeční nedostatečnost (> stupeň II, kritéria New York Heart Association (NYHA)).
- LVEF ≤ 50 % a/nebo abnormality pozorované během základního EKG a echokardiogramu, které jsou zkoušejícím považovány za klinicky významné.
- Nekontrolovaná hypertenze.
- Ischemická choroba periferních cév (stupeň IIb-IV).
- Těžká diabetická retinopatie.
- Aktivní autoimunitní onemocnění.
- Anamnéza orgánového aloštěpu nebo transplantace kmenových buněk.
- Zotavení po velkém traumatu včetně chirurgického zákroku do 4 týdnů před zařazením.
- Známá anamnéza alergie na IL2, TNF nebo jiné lidské proteiny/peptidy/protilátky nebo jakoukoli jinou složku přípravku.
- Kojící žena.
- Protinádorová terapie (kromě povolených léčeb uvedených v bodě 3 kritérií pro zařazení) do 4 týdnů před zařazením.
- Předchozí in vivo expozice monoklonálním protilátkám pro biologickou terapii (kromě povolených léčeb uvedených v bodě 3 kritérií pro zařazení) během 6 týdnů před zařazením.
- Plánované podávání růstových faktorů nebo imunomodulačních činidel (kromě povolených léčeb uvedených v bodě 3 kritérií pro zařazení) do 7 dnů před zařazením.
- Pacient vyžadující nebo dlouhodobě užívající kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva. Omezené použití kortikosteroidů k léčbě nebo prevenci akutní hypersenzitivní reakce se nepovažuje za vylučovací kritérium.
- Jakékoli podmínky, které by podle názoru zkoušejícího mohly bránit dodržování protokolu studie.
- Předchozí zařazení a randomizace do stejné studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Rameno 1: neoadjuvantní + operace
Pacienti v rameni 1 budou dostávat vícenásobnou intratumorální aplikaci do všech injekčních kožních, subkutánních a nodálních nádorů směsi L19IL2 a L19TNF jednou týdně po dobu až 4 týdnů (nebo dokud nezmizí všechny injekční nádory nebo nesnášenlivost ke studované léčbě nebo posudek zkoušejícího je zaručena okamžitá chirurgická resekce nebo jakákoli jiná léčba melanomu, podle toho, co nastane dříve). Nově se vyskytující injekční melanomové léze během 4týdenního léčebného období budou také léčeny, jak je popsáno. Chirurgická resekce všech existujících metastáz bude následovat do 4 týdnů po ukončení léčby. Chirurgický zákrok bude proveden po hodnocení bezpečnosti provedeném v týdnu 5, a pokud je to indikováno, může být provedeno ve stejný den hodnocení bezpečnosti. |
Směs L19IL2 a L19TNF jednou týdně
Chirurgická resekce nádorových lézí melanomu
|
|
Aktivní komparátor: Rameno 2: samotná operace
Pacienti v rameni 2 dostanou přímo chirurgickou resekci lézí melanomového tumoru do 4 týdnů po randomizaci.
|
Chirurgická resekce nádorových lézí melanomu
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra přežití bez recidivy (RFS).
Časové okno: 1 rok po randomizaci
|
Přežití bez recidivy (RFS) v léčebném rameni (L19IL2/L19TNF plus operace; rameno 1) versus kontrolní rameno (rameno 2).
|
1 rok po randomizaci
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Lokální přežití bez recidivy (LRFS)
Časové okno: 1 rok, 2 roky, 3 roky po randomizaci a 1 rok po operaci
|
1 rok, 2 roky, 3 roky po randomizaci a 1 rok po operaci
|
|
|
Míra přežití bez vzdálených metastáz (DMFS).
Časové okno: 1 rok, 2 roky, 3 roky po randomizaci a 1 rok po operaci
|
1 rok, 2 roky, 3 roky po randomizaci a 1 rok po operaci
|
|
|
Míra přežití bez recidivy (RFS).
Časové okno: 2 roky, 3 roky po randomizaci
|
2 roky, 3 roky po randomizaci
|
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: 1 rok, 2 roky, 3 roky po randomizaci
|
1 rok, 2 roky, 3 roky po randomizaci
|
|
|
Procento účastníků s nežádoucími příhodami během studie (AE) a vážnými nežádoucími příhodami (SAE)
Časové okno: do 3 let
|
do 3 let
|
|
|
Procento účastníků s nejhoršími hematologickými a chemickými abnormalitami během studie
Časové okno: až 36 měsíců
|
až 36 měsíců
|
|
|
Klinicky významné změny vitálních funkcí a fyzikálních vyšetření
Časové okno: až 36 měsíců
|
až 36 měsíců
|
|
|
Změny v absolutních počtech a relativních procentech lymfocytárních subpopulací v průběhu času
Časové okno: (1) Při screeningu, (2) V den operace: od 1. do 54. dne, (3) Po 3 měsících od operace: 91. den do 144. dne
|
Imunofenotypová charakterizace PBMC pro změny v absolutních počtech a relativních procentech lymfocytárních subpopulací (např. Tregs, MDSC atd.) v průběhu času (pouze pro pacienty přijaté v německých centrech).
|
(1) Při screeningu, (2) V den operace: od 1. do 54. dne, (3) Po 3 měsících od operace: 91. den do 144. dne
|
|
HAFA
Časové okno: (1) V den 1, (2) V den 29, (3) Po 3 měsících od operace: Den 119 až Den 144
|
Hodnocení tvorby lidských anti-fúzních proteinových protilátek (HAFA) proti L19IL2 a L19TNF.
|
(1) V den 1, (2) V den 29, (3) Po 3 měsících od operace: Den 119 až Den 144
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Katharina C. Kähler, MD, University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Kiel
- Vrchní vyšetřovatel: Mario Santinami, MD, Istituto Nazionale Tumori Milano
- Vrchní vyšetřovatel: Piotr Rutkowski, MD, Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Warszawa
- Vrchní vyšetřovatel: Caroline Robert, MD, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PH-L19IL2TNF-02/15
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .