Studio cardine neoadiuvante L19IL2/L19TNF (Pivotal)
Studio cardine di fase III, in aperto, randomizzato, controllato, multicentrico sull'efficacia del trattamento intratumorale neoadiuvante L19IL2/L19TNF seguito da chirurgia rispetto alla sola chirurgia in pazienti con melanoma in stadio clinico III B/C
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Studio multicentrico di fase III, in aperto, randomizzato, controllato. Nello studio, 214 pazienti saranno arruolati e assegnati in parallelo (tramite un sistema di randomizzazione automatizzato) in modo 1:1 a uno dei due diversi bracci:
BRACCIO 1:
I pazienti nel braccio 1 riceveranno più somministrazioni intratumorali in tutti i tumori iniettabili cutanei, sottocutanei e linfonodali di una miscela di L19IL2 e L19TNF una volta alla settimana per un massimo di 4 settimane (o fino alla scomparsa di tutti i tumori iniettabili, o intolleranza al trattamento in studio o nel parere dello sperimentatore è giustificata la resezione chirurgica immediata o qualsiasi altro trattamento per il melanoma, a seconda di quale evento si verifichi per primo). L'intero volume di L19IL2/L19TNF sarà distribuito tra tutte le lesioni iniettabili.
Anche le lesioni da melanoma iniettabile di nuova comparsa entro il periodo di trattamento di 4 settimane saranno trattate come descritto. Per le nuove lesioni il periodo di trattamento non sarà esteso oltre il periodo di trattamento predefinito di 4 settimane con un inizio dell'orologio al momento della prima iniezione intralesionale di L19IL2/L19TNF. La resezione chirurgica di tutte le metastasi esistenti seguirà entro 4 settimane dalla fine del trattamento. L'intervento chirurgico verrà eseguito dopo la valutazione della sicurezza effettuata alla settimana 5 e, se indicato, può essere eseguito lo stesso giorno della valutazione della sicurezza.
La terapia adiuvante postoperatoria approvata dall'EMA è consentita a discrezione del medico curante.
BRACCIO 2:
I pazienti nel Braccio 2 riceveranno direttamente la resezione chirurgica delle lesioni tumorali del melanoma entro 4 settimane dalla randomizzazione.
La terapia adiuvante postoperatoria approvata dall'EMA è consentita a discrezione del medico curante.
I pazienti saranno seguiti regolarmente per l'outcome primario fino a 36 mesi dalla randomizzazione e fino a 60 mesi per la sopravvivenza globale.
Intervallo previsto di arruolamento dei pazienti: 60 mesi. Durata della partecipazione del singolo paziente: fino a 60 mesi. La fine del trattamento corrisponde al giorno dell'intervento chirurgico per i pazienti randomizzati sia nel braccio 1 che nel braccio 2.
La fine dello studio corrisponde all'ultima visita dell'ultimo paziente (LPLV). L'analisi finale di efficacia primaria sarà condotta quando si osserverà il 95° evento di recidiva.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Giuliano Elia, PhD
- Numero di telefono: +39 057717816
- Email: regulatory@philogen.com
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Serena Bettarini, Dr
- Numero di telefono: +39 057717816
- Email: regulatory@philogen.com
Luoghi di studio
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Marseille, Francia, 13 005
- Attivo, non reclutante
- Hôpital de la Timone
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Nantes, Francia, 44 093
- Attivo, non reclutante
- Hôpital Universitaire de Nantes
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Villejuif, Francia, 94 805
- Attivo, non reclutante
- Institut Gustave Roussy
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Augsburg, Germania, 86156
- Reclutamento
- Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinikum Augsburg
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Contatto:
- Julia Welzel, MD
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Berlin, Germania, D-10117
- Attivo, non reclutante
- Charité Campus Mitte (CCM)
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Dresden, Germania, D-01307
- Attivo, non reclutante
- Universitatsklinikum Carl Gustav Carus An Der Technischen Universitat Dresden
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Essen, Germania, 45122
- Attivo, non reclutante
- Klinik für Dermatologie, Medizinische Fakultät Universitätsklinikum Essen
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Hannover, Germania, D-30625
- Attivo, non reclutante
- Hauttumorzentrum Hannover (HTZH)
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Heidelberg, Germania, D-69120
- Attivo, non reclutante
- Heidelberg University Hospital
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Kiel, Germania, D-24105
- Attivo, non reclutante
- Kiel University Hospital
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Leipzig, Germania, D-04103
- Attivo, non reclutante
- Leipzig University Hospital
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Regensburg, Germania, 93042
- Reclutamento
- Klinik und Polyklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg
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Contatto:
- Sebastian Haferkamp, MD
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Tübingen, Germania, D-72076
- Attivo, non reclutante
- Tubingen University Hospital
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Genova, Italia, 16132
- Attivo, non reclutante
- IRCCS A.O.U. San Martino - IST
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Milan, Italia, 20133
- Attivo, non reclutante
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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Naples, Italia, 80131
- Attivo, non reclutante
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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Padova, Italia, 35128
- Attivo, non reclutante
- Istituto Oncologico Veneto, IRCCS
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Siena, Italia, 53100
- Reclutamento
- AOU Senese
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Contatto:
- Michele Maio, MD
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Trieste, Italia, 34128
- Reclutamento
- ASUGI Trieste
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Contatto:
- Iris Zalaudek, MD
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Turin, Italia, 10126
- Attivo, non reclutante
- AOU Città della Salute e della Scienza
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Gdańsk, Polonia, 80-980
- Attivo, non reclutante
- Medgart Centrum Medyczne
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Warsaw, Polonia, 02-781
- Attivo, non reclutante
- Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Warszawa
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi di melanoma maligno della pelle con malattia localmente avanzata come definita dallo stadio clinico III B e III C secondo AJCC 7th Ed., ammissibile per resezione chirurgica completa.
- I soggetti idonei devono avere una malattia misurabile e devono essere candidati alla terapia intralesionale con almeno una lesione di melanoma iniettabile cutanea, sottocutanea o linfonodale (≥ 10 mm nel diametro più lungo) o con più lesioni iniettabili che complessivamente hanno un diametro più lungo di ≥ 10 mm .
- È consentito un precedente trattamento antitumorale per la lesione primaria del melanoma, inclusi interventi chirurgici e trattamenti adiuvanti approvati (ad es. Radioterapia, inibitori del checkpoint immunitario, inibitori BRAF/MEK, ecc.).
- Maschi o femmine, età ≥ 18 anni.
- Stato delle prestazioni ECOG/Stato delle prestazioni OMS ≤ 1.
- Aspettativa di vita di almeno 24 mesi (cfr. paragrafo 6.3.1).
- Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L.
- Emoglobina > 9,0 g/dL.
- Piastrine > 100 x 109/L.
- Bilirubina totale ≤ 30 µmol/L (o ≤ 2,0 mg/dl).
- ALT e AST ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
- Creatinina sierica < 1,5 x ULN.
- Livello sierico di LDH ≤ 1,5 x ULN.
- Test negativo documentato per HIV, HBV e HCV. Per la sierologia HBV è richiesta la determinazione di HBsAg e Ab anti-HBcAg. Nei pazienti con sierologia che documenta una precedente esposizione all'HBV (ad es. anti-HBsAg e/o anti-HBc Ab) è richiesto anche HBV-DNA sierico negativo.
- Tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi terapia precedente devono essersi risolti secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03) del National Cancer Institute (NCI) Grado ≤ 1 se non diversamente specificato sopra.
- Test di gravidanza negativo allo screening per donne potenzialmente fertili (WOCBP*). Le donne in gravidanza non possono partecipare a questo studio. Il WOCBP deve utilizzare, dallo screening fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi contraccettivi altamente efficaci, come definito dalle "Raccomandazioni per la contraccezione e il test di gravidanza negli studi clinici" emesse dal Gruppo di facilitazione della sperimentazione clinica delle agenzie mediche e che includono, ad esempio, contraccezione ormonale a base di solo progesterone o combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. Il test di gravidanza verrà ripetuto alla visita di sicurezza (solo WOCBP e solo per i pazienti nel braccio 1).
- I pazienti di sesso maschile con partner WOCBP devono accettare di utilizzare contemporaneamente due metodi contraccettivi accettabili (ad es. gel spermicida più preservativo) dallo screening fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
- Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.
- Le donne in età fertile sono definite come donne che hanno avuto il menarca, non sono in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e non sono state sterilizzate in modo permanente (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale).
Criteri di esclusione:
- Melanoma uveale, melanoma della mucosa o melanoma con primaria sconosciuta.
- Evidenza di metastasi a distanza allo screening.
- Tumore precedente o concomitante che è distinto nel sito primario o nell'istologia dal tumore valutato in questo studio ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma basocellulare trattato, dei tumori superficiali della vescica (Ta, Tis e T1), del secondo melanoma primario in situ o di qualsiasi tumore trattati in modo curativo ≥ 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
- Presenza di infezioni attive (ad esempio, che richiedono una terapia antimicrobica) o altre gravi malattie concomitanti, che, a parere dello sperimentatore, metterebbero il paziente a rischio eccessivo o interferirebbero con lo studio.
- Anamnesi nell'ultimo anno di sindromi coronariche acute o subacute tra cui infarto del miocardio, angina pectoris stabile instabile o grave.
- Aritmie cardiache non adeguatamente controllate inclusa la fibrillazione atriale.
- Insufficienza cardiaca (> Grado II, criteri New York Heart Association (NYHA)).
- LVEF ≤ 50% e/o anomalie osservate durante le indagini ECG ed ecocardiografiche al basale che sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore.
- Ipertensione incontrollata.
- Malattia vascolare periferica ischemica (Grado IIb-IV).
- Retinopatia diabetica grave.
- Malattia autoimmune attiva.
- Storia di alloinnesto di organi o trapianto di cellule staminali.
- Recupero da traumi maggiori, compreso l'intervento chirurgico, entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
- Storia nota di allergia a IL2, TNF o altre proteine/peptidi/anticorpi umani o qualsiasi altro componente del prodotto.
- Femmina che allatta al seno.
- Terapia antitumorale (ad eccezione dei trattamenti consentiti elencati al punto 3 dei criteri di inclusione) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
- Precedente esposizione in vivo ad anticorpi monoclonali per terapia biologica (ad eccezione dei trattamenti consentiti elencati al punto 3 dei criteri di inclusione) nelle 6 settimane precedenti l'arruolamento.
- Somministrazione pianificata di fattori di crescita o agenti immunomodulatori (ad eccezione dei trattamenti consentiti elencati al punto 3 dei criteri di inclusione) entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
- Paziente che richiede o assume corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori a lungo termine. L'uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni di ipersensibilità acuta non è considerato un criterio di esclusione.
- Eventuali condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero ostacolare il rispetto del protocollo dello studio.
- Precedente arruolamento e randomizzazione in questo stesso studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Braccio 1: neoadiuvante + chirurgia
I pazienti nel braccio 1 riceveranno più somministrazioni intratumorali in tutti i tumori iniettabili cutanei, sottocutanei e linfonodali di una miscela di L19IL2 e L19TNF una volta alla settimana per un massimo di 4 settimane (o fino alla scomparsa di tutti i tumori iniettabili, o intolleranza al trattamento in studio o nel parere dello sperimentatore è giustificata la resezione chirurgica immediata o qualsiasi altro trattamento per il melanoma, a seconda di quale evento si verifichi per primo). Anche le lesioni da melanoma iniettabile di nuova comparsa entro il periodo di trattamento di 4 settimane saranno trattate come descritto. La resezione chirurgica di tutte le metastasi esistenti seguirà entro 4 settimane dalla fine del trattamento. L'intervento chirurgico verrà eseguito dopo la valutazione della sicurezza effettuata alla settimana 5 e, se indicato, può essere eseguito lo stesso giorno della valutazione della sicurezza. |
Miscela di L19IL2 e L19TNF una volta alla settimana
Resezione chirurgica delle lesioni tumorali del melanoma
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Comparatore attivo: Braccio 2: solo intervento chirurgico
I pazienti nel Braccio 2 riceveranno direttamente la resezione chirurgica delle lesioni tumorali del melanoma entro 4 settimane dalla randomizzazione.
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Resezione chirurgica delle lesioni tumorali del melanoma
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tasso di sopravvivenza libera da recidiva (RFS).
Lasso di tempo: 1 anno dopo la randomizzazione
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Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) nel braccio di trattamento (L19IL2/L19TNF più intervento chirurgico; braccio 1) rispetto al braccio di controllo (braccio 2).
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1 anno dopo la randomizzazione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sopravvivenza libera da recidiva locale (LRFS)
Lasso di tempo: 1 anno, 2 anni, 3 anni dopo la randomizzazione e 1 anno dopo l'intervento chirurgico
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1 anno, 2 anni, 3 anni dopo la randomizzazione e 1 anno dopo l'intervento chirurgico
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Tasso di sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS).
Lasso di tempo: 1 anno, 2 anni, 3 anni dopo la randomizzazione e 1 anno dopo l'intervento chirurgico
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1 anno, 2 anni, 3 anni dopo la randomizzazione e 1 anno dopo l'intervento chirurgico
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Tasso di sopravvivenza libera da recidiva (RFS).
Lasso di tempo: 2 anni, 3 anni dopo la randomizzazione
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2 anni, 3 anni dopo la randomizzazione
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Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: 1 anno, 2 anni, 3 anni dopo la randomizzazione
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1 anno, 2 anni, 3 anni dopo la randomizzazione
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Percentuale di partecipanti con eventi avversi (EA) ed eventi avversi gravi (SAE) durante lo studio
Lasso di tempo: fino a 3 anni
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fino a 3 anni
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Percentuale di partecipanti con le peggiori anomalie ematologiche e chimiche durante lo studio
Lasso di tempo: fino a 36 mesi
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fino a 36 mesi
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Cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali e negli esami fisici
Lasso di tempo: fino a 36 mesi
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fino a 36 mesi
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Cambiamenti nei conteggi assoluti e nelle percentuali relative delle sottopopolazioni linfocitarie nel tempo
Lasso di tempo: (1) Allo screening, (2) Al giorno dell'intervento: dal giorno 1 al giorno 54, (3) Dopo 3 mesi dall'intervento: dal giorno 91 al giorno 144
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Caratterizzazione immunofenotipica delle PBMC per i cambiamenti nei conteggi assoluti e nelle percentuali relative delle sottopopolazioni linfocitarie (ad es. Treg, MDSC ecc.) Nel tempo (solo per i pazienti reclutati nei centri tedeschi).
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(1) Allo screening, (2) Al giorno dell'intervento: dal giorno 1 al giorno 54, (3) Dopo 3 mesi dall'intervento: dal giorno 91 al giorno 144
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HAFA
Lasso di tempo: (1) Al giorno 1, (2) Al giorno 29, (3) Dopo 3 mesi dall'intervento: dal giorno 119 al giorno 144
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Valutazione della formazione di anticorpi umani anti-fusione proteica (HAFA) contro L19IL2 e L19TNF.
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(1) Al giorno 1, (2) Al giorno 29, (3) Dopo 3 mesi dall'intervento: dal giorno 119 al giorno 144
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Katharina C. Kähler, MD, University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Kiel
- Investigatore principale: Mario Santinami, MD, Istituto Nazionale Tumori Milano
- Investigatore principale: Piotr Rutkowski, MD, Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Warszawa
- Investigatore principale: Caroline Robert, MD, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- PH-L19IL2TNF-02/15
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