Neoadjuvans L19IL2/L19TNF- Pivotal undersøgelse (Pivotal)

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af malignt melanom i huden med lokalt fremskreden sygdom som defineret af klinisk stadium III B og III C i henhold til AJCC 7. udgave, berettiget til fuldstændig kirurgisk resektion.
2. Kvalificerede forsøgspersoner skal have målbar sygdom og skal være kandidat til intralæsionel behandling med mindst én injicerbar kutan, subkutan eller nodal melanomlæsion (≥ 10 mm i længste diameter) eller med flere injicerbare læsioner, der tilsammen har en længste diameter på ≥ 10 mm .
3. Forudgående antitumorbehandling af den primære melanomlæsion, herunder kirurgi og godkendte adjuverende behandlinger (f.eks. strålebehandling, immuncheckpoint-hæmmere, BRAF/MEK-hæmmere osv.) er tilladt.
4. Hanner eller kvinder, alder ≥ 18 år.
5. ECOG Performance Status/WHO Performance Status ≤ 1.
6. Forventet levetid på mindst 24 måneder (se afsnit 6.3.1).
7. Absolut neutrofiltal > 1,5 x 109/L.
8. Hæmoglobin > 9,0 g/dL.
9. Blodplader > 100 x 109/L.
10. Total bilirubin ≤ 30 µmol/L (eller ≤ 2,0 mg/dl).
11. ALT og AST ≤ 2,5 x den øvre normalgrænse (ULN).
12. Serumkreatinin < 1,5 x ULN.
13. LDH serumniveau ≤ 1,5 x ULN.
14. Dokumenteret negativ test for HIV, HBV og HCV. Til HBV-serologi kræves bestemmelse af HBsAg og anti-HBcAg Ab. Hos patienter med serologi, der dokumenterer tidligere eksponering for HBV (f.eks. anti-HBsAg og/eller anti-HBc Ab), er negativt serum HBV-DNA også påkrævet.
15. Alle akutte toksiske virkninger (eksklusive alopeci) af enhver tidligere behandling skal være løst til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03) Karakter ≤ 1, medmindre andet er angivet ovenfor.
16. Negativ graviditetstest ved screening for Women Of Childbearing Potential (WOCBP*). Gravide kvinder må ikke deltage i denne undersøgelse. WOCBP skal, fra screeningen til tre måneder efter den sidste lægemiddeladministration, bruge højeffektive præventionsmetoder, som defineret af "Anbefalinger for prævention og graviditetstest i kliniske forsøg" udstedt af Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group og som f.eks. indbefatter kun progesteron eller kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterine anordninger, intrauterine hormonfrigørende systemer, bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed. Graviditetstest vil blive gentaget ved sikkerhedsbesøget (kun WOCBP og kun for patienter i arm 1).
17. Mandlige patienter med WOCBP-partnere skal acceptere at bruge to acceptable præventionsmetoder samtidigt (dvs. sæddræbende gel plus kondom) fra screeningen til tre måneder efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
18. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at forsøgspersonen er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.

19. Vilje og evne til at overholde de planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

    • Kvinder i den fødedygtige alder defineres som kvinder, der har oplevet menarche, ikke er postmenopausale (12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag) og er ikke permanent steriliserede (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi).

Ekskluderingskriterier:

1. Uveal melanom, slimhinde melanom eller melanom med ukendt primær.
2. Evidens for fjernmetastaser ved screening.
3. Tidligere eller samtidig cancer, der er forskellig i primært sted eller histologi fra den cancer, der evalueres i denne undersøgelse, undtagen cervikal carcinom in situ, behandlet basalcellecarcinom, overfladiske blæretumorer (Ta, Tis & T1), andet primært melanom in situ eller enhver form for cancer kurativt behandlet ≥ 5 år før studiestart.
4. Tilstedeværelse af aktive infektioner (f.eks. kræver antimikrobiel terapi) eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens mening ville sætte patienten i unødig risiko eller forstyrre undersøgelsen.
5. Anamnese inden for det sidste år med akutte eller subakutte koronare syndromer inklusive myokardieinfarkt, ustabil eller svær stabil angina pectoris.
6. Utilstrækkeligt kontrollerede hjertearytmier inklusive atrieflimren.
7. Hjerteinsufficiens (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) kriterier).
8. LVEF ≤ 50 % og/eller abnormiteter observeret under baseline EKG og ekkokardiogram undersøgelser, der anses for at være klinisk signifikante af investigator.
9. Ukontrolleret hypertension.
10. Iskæmisk perifer vaskulær sygdom (grad IIb-IV).
11. Alvorlig diabetisk retinopati.
12. Aktiv autoimmun sygdom.
13. Anamnese med organallotransplantation eller stamcelletransplantation.
14. Restitution fra større traumer inklusive operation inden for 4 uger før indskrivning.
15. Kendt historie med allergi over for IL2, TNF eller andre humane proteiner/peptider/antistoffer eller enhver anden bestanddel af produktet.
16. Ammende kvinde.
17. Antitumorterapi (undtagen tilladte behandlinger anført i punkt 3 i inklusionskriterierne) inden for 4 uger før tilmelding.
18. Tidligere in vivo eksponering for monoklonale antistoffer til biologisk terapi (undtagen tilladte behandlinger anført i punkt 3 i inklusionskriterierne) i de 6 uger før tilmelding.
19. Planlagt administration af vækstfaktorer eller immunmodulerende midler (undtagen tilladte behandlinger anført i punkt 3 i inklusionskriterierne) inden for 7 dage før tilmelding.
20. Patient, der har behov for eller tager kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler på lang sigt. Begrænset brug af kortikosteroider til at behandle eller forebygge akutte overfølsomhedsreaktioner betragtes ikke som et eksklusionskriterium.
21. Eventuelle forhold, som efter investigators mening kunne hæmme overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
22. Tidligere tilmelding og randomisering i samme undersøgelse.