新辅助 L19IL2/L19TNF- 关键研究 (Pivotal)
2024年4月5日 更新者：Philogen S.p.A.
临床 III 期 B/C 黑色素瘤患者 L19IL2/L19TNF 新辅助瘤内治疗后手术与单独手术的疗效的关键 III 期、开放标签、随机、对照多中心研究
L19IL2/L19TNF 肿瘤内新辅助治疗在 III 期 B/C 黑色素瘤患者中疗效的 III 期、开放标签、随机、对照多中心研究。
研究概览
详细说明
III 期、开放标签、随机、对照多中心研究。 在这项研究中，将招募 214 名患者并以 1:1 的方式将其平行分配（通过自动随机化系统）到两个不同的组之一：
手臂 1：
第 1 组患者将每周一次接受 L19IL2 和 L19TNF 混合物的所有可注射皮肤、皮下和淋巴结肿瘤的多次瘤内给药，持续长达 4 周（或直到所有可注射肿瘤消失，或对研究治疗不耐受或在研究者的意见立即手术切除或任何其他黑色素瘤治疗是必要的，以先发生者为准）。 L19IL2/L19TNF 的整个体积将分布在所有可注射的病灶中。
在 4 周治疗期内新出现的可注射黑色素瘤病变也将按照所述进行治疗。 对于新病灶，治疗期不会延长超过预定的 4 周治疗期，时钟从第一次病灶内 L19IL2/L19TNF 注射时开始。 所有现有转移瘤的手术切除将在治疗结束后 4 周内进行。 手术将在第 5 周进行安全性评估后进行，如果需要，可以在安全性评估的同一天进行。
治疗医师可酌情允许进行 EMA 批准的术后辅助治疗。
手臂 2：
第 2 组患者将在随机分组后 4 周内接受直接手术切除黑色素瘤肿瘤病灶。
治疗医师可酌情允许进行 EMA 批准的术后辅助治疗。
将定期随访患者的主要结果，直至随机分组后 36 个月，总生存期长达 60 个月。
预期患者入组间隔：60 个月。 个别患者参与的持续时间：长达 60 个月。 治疗结束对应于随机分配到第 1 组和第 2 组的患者的手术当天。
研究结束对应于最后一位患者的最后一次就诊 (LPLV)。 当观察到第 95 次复发事件时，将进行最终的主要疗效分析。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
214
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Giuliano Elia, PhD
- 电话号码：+39 057717816
- 邮箱：regulatory@philogen.com
研究联系人备份
- 姓名：Serena Bettarini, Dr
- 电话号码：+39 057717816
- 邮箱：regulatory@philogen.com
学习地点
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Augsburg、德国、86156
- 招聘中
- Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinikum Augsburg
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接触：
- Julia Welzel, MD
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Berlin、德国、D-10117
- 招聘中
- Charité Campus Mitte (CCM)
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接触：
- Claas Ulrich, MD
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Dresden、德国、D-01307
- 招聘中
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
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接触：
- Friedegund Meier, MD
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Essen、德国、45122
- 招聘中
- Klinik für Dermatologie, Medizinische Fakultät Universitätsklinikum Essen
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接触：
- Dirk Schadendorf, MD
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Hannover、德国、D-30625
- 招聘中
- Hauttumorzentrum Hannover (HTZH)
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接触：
- Imke Grimmelmann, MD
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Heidelberg、德国、D-69120
- 招聘中
- Heidelberg University Hospital
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接触：
- Jessica C. Hassel, MD
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Kiel、德国、D-24105
- 招聘中
- Kiel University Hospital
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接触：
- Katharina C. Kähler, MD
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Leipzig、德国、D-04103
- 招聘中
- Leipzig University Hospital
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接触：
- Ian C. Simon, MD
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Regensburg、德国、93042
- 招聘中
- Klinik und Polyklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg
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接触：
- Sebastian Haferkamp, MD
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Tübingen、德国、D-72076
- 招聘中
- Tübingen University Hospital
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接触：
- Lukas Flatz, MD
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Genova、意大利、16132
- 招聘中
- IRCCS A.O.U. San Martino - IST
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接触：
- Francesco Spagnolo, MD
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Milan、意大利、20133
- 招聘中
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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接触：
- Mario Santinami, MD
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Naples、意大利、80131
- 招聘中
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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接触：
- Paolo Ascierto, MD
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Padova、意大利、35128
- 招聘中
- Istituto Oncologico Veneto, IRCCS
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接触：
- Francesco Russano, MD
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Siena、意大利、53100
- 招聘中
- AOU Senese
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接触：
- Michele Maio, MD
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Trieste、意大利、34128
- 招聘中
- ASUGI Trieste
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接触：
- Iris Zalaudek, MD
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Turin、意大利、10126
- 招聘中
- AOU Città della Salute e della Scienza
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接触：
- Pietro Quaglino, MD
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Marseille、法国、13 005
- 招聘中
- Hopital de La Timone
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接触：
- Jean-Jacques Grob, MD
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Nantes、法国、44 093
- 招聘中
- Hôpital Universitaire de Nantes
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接触：
- Gaëlle Quereux, MD
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Villejuif、法国、94 805
- 招聘中
- Institut Gustave Roussy
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接触：
- Caroline Robert, MD
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Gdańsk、波兰、80-980
- 招聘中
- Medgart Centrum Medyczne
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接触：
- Kamil Drucis, MD
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Warsaw、波兰、02-781
- 招聘中
- Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Warszawa
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接触：
- Piotr Rutkowski, MD
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 根据 AJCC 第 7 版，根据临床 III B 和 III C 期定义的局部晚期皮肤恶性黑色素瘤的诊断，符合完全手术切除的条件。
- 符合条件的受试者必须患有可测量的疾病，并且必须是至少有一个可注射皮肤、皮下或淋巴结黑色素瘤病灶（最长直径≥ 10 毫米）或多个可注射病灶的最长直径总计≥ 10 毫米的病灶内治疗的候选人.
- 允许对原发性黑色素瘤病变进行先前的抗肿瘤治疗，包括手术和批准的辅助治疗（例如放疗、免疫检查点抑制剂、BRAF/MEK 抑制剂等）。
- 男性或女性，年龄≥18岁。
- ECOG 表现状态/WHO 表现状态 ≤ 1。
- 预期寿命至少为 24 个月（见第 6.3.1 段）。
- 中性粒细胞绝对计数 > 1.5 x 109/L。
- 血红蛋白 > 9.0 克/分升。
- 血小板 > 100 x 109/L。
- 总胆红素≤ 30 µmol/L（或≤ 2.0 mg/dl）。
- ALT 和 AST ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)。
- 血清肌酐 < 1.5 x ULN。
- LDH 血清水平 ≤ 1.5 x ULN。
- 记录在案的 HIV、HBV 和 HCV 检测呈阴性。 对于 HBV 血清学，需要测定 HBsAg 和抗 HBcAg 抗体。 对于血清学记录先前接触过 HBV（例如，抗 HBsAg 和/或抗 HBc 抗体）的患者，还需要血清 HBV-DNA 阴性。
- 任何先前治疗的所有急性毒性作用（不包括脱发）必须已解决国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) (v4.03) 等级 ≤ 1，除非上面另有规定。
- 在筛选具有生育潜力的女性 (WOCBP*) 时妊娠试验呈阴性。 孕妇不得参加本研究。 WOCBP 必须使用从筛选到最后一次研究药物给药后三个月的高效避孕方法，如医药机构临床试验促进小组负责人发布的“临床试验中避孕和妊娠试验建议”所定义其中包括，例如，与排卵抑制、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除术或性禁欲相关的仅孕激素或联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药。 将在安全访问时重复妊娠测试（仅 WOCBP 且仅适用于第 1 组中的患者）。
- 有 WOCBP 伴侣的男性患者必须同意从筛选到最后一次研究药物给药后三个月同时使用两种可接受的避孕方法（即杀精凝胶加避孕套）。
- 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明受试者已被告知研究的所有相关方面。
愿意并有能力遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
- 有生育能力的女性被定义为经历过月经初潮、未绝经（12 个月无其他医学原因没有月经）且未永久绝育（例如，输卵管闭塞、子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）的女性。
排除标准：
- 葡萄膜黑色素瘤、粘膜黑色素瘤或原发不明的黑色素瘤。
- 筛选时远处转移的证据。
- 原发部位或组织学与本研究中评估的癌症不同的既往或并发癌症，但宫颈原位癌、经治疗的基底细胞癌、浅表性膀胱肿瘤（Ta、Tis 和 T1）、第二原发性原位黑色素瘤或任何癌症除外在进入研究前 ≥ 5 年接受过治愈性治疗。
- 存在活动性感染（例如，需要抗生素治疗）或其他严重的并发疾病，研究者认为这会使患者处于不适当的风险或干扰研究。
- 过去一年内有急性或亚急性冠脉综合征病史，包括心肌梗塞、不稳定型或严重稳定型心绞痛。
- 控制不当的心律失常，包括心房颤动。
- 心功能不全（> II 级，纽约心脏协会 (NYHA) 标准）。
- LVEF ≤ 50% 和/或在基线 ECG 和超声心动图调查期间观察到的异常被研究者认为具有临床意义。
- 不受控制的高血压。
- 缺血性外周血管疾病（IIb-IV 级）。
- 严重的糖尿病视网膜病变。
- 活动性自身免疫性疾病。
- 器官同种异体移植或干细胞移植史。
- 在入组前 4 周内从包括手术在内的重大创伤中恢复过来。
- 已知对 IL2、TNF 或其他人类蛋白质/肽/抗体或产品的任何其他成分过敏的历史。
- 母乳喂养的女性。
- 入组前 4 周内进行抗肿瘤治疗（纳入标准第 3 点列出的允许治疗除外）。
- 入组前 6 周内曾在体内接触过用于生物治疗的单克隆抗体（纳入标准第 3 点列出的允许治疗除外）。
- 计划在入组前 7 天内使用生长因子或免疫调节剂（纳入标准第 3 点列出的允许治疗除外）。
- 长期需要或服用皮质类固醇或其他免疫抑制药物的患者。 限制使用皮质类固醇治疗或预防急性超敏反应不被视为排除标准。
- 研究者认为可能妨碍遵守研究方案的任何情况。
- 先前在同一研究中的注册和随机化。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：第 1 组：新辅助 + 手术
第 1 组患者将每周一次接受 L19IL2 和 L19TNF 混合物的所有可注射皮肤、皮下和淋巴结肿瘤的多次瘤内给药，持续长达 4 周（或直到所有可注射肿瘤消失，或对研究治疗不耐受或在研究者的意见立即手术切除或任何其他黑色素瘤治疗是必要的，以先发生者为准）。 在 4 周治疗期内新出现的可注射黑色素瘤病变也将按照所述进行治疗。 所有现有转移瘤的手术切除将在治疗结束后 4 周内进行。 手术将在第 5 周进行安全性评估后进行，如果需要，可以在安全性评估的同一天进行。 |
L19IL2 和 L19TNF 的混合物每周一次
手术切除黑色素瘤肿瘤病灶
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有源比较器：第 2 组：单独手术
第 2 组患者将在随机分组后 4 周内接受直接手术切除黑色素瘤肿瘤病灶。
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手术切除黑色素瘤肿瘤病灶
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无复发生存 (RFS) 率
大体时间：随机分组后 1 年
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治疗组（L19IL2/L19TNF 加手术；第 1 组）与对照组（第 2 组）的无复发生存率 (RFS)。
|
随机分组后 1 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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局部无复发生存率 (LRFS)
大体时间：随机分组后 1 年、2 年、3 年和手术后 1 年
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随机分组后 1 年、2 年、3 年和手术后 1 年
|
|
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无远处转移生存 (DMFS) 率
大体时间：随机分组后 1 年、2 年、3 年和手术后 1 年
|
随机分组后 1 年、2 年、3 年和手术后 1 年
|
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无复发生存 (RFS) 率
大体时间：随机分组后 2 年、3 年
|
随机分组后 2 年、3 年
|
|
|
总生存期（OS）
大体时间：随机分组后 1 年、2 年、3 年
|
随机分组后 1 年、2 年、3 年
|
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发生研究中不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者百分比
大体时间：长达 3 年
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长达 3 年
|
|
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在研血液学和化学异常最严重的参与者百分比
大体时间：长达 36 个月
|
长达 36 个月
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生命体征和体格检查的有临床意义的变化
大体时间：长达 36 个月
|
长达 36 个月
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淋巴细胞亚群的绝对计数和相对百分比随时间的变化
大体时间：(1) 筛选时，(2) 手术当天：从第 1 天到第 54 天，(3) 手术后 3 个月后：第 91 天到第 144 天
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PBMCs 的免疫表型特征，以了解淋巴细胞亚群（例如 Tregs、MDSCs 等）的绝对计数和相对百分比随时间的变化（仅适用于在德国中心招募的患者）。
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(1) 筛选时，(2) 手术当天：从第 1 天到第 54 天，(3) 手术后 3 个月后：第 91 天到第 144 天
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哈法
大体时间：(1) 第 1 天，(2) 第 29 天，(3) 术后 3 个月：第 119 天至第 144 天
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评估针对 L19IL2 和 L19TNF 的人抗融合蛋白抗体 (HAFA) 的形成。
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(1) 第 1 天，(2) 第 29 天，(3) 术后 3 个月：第 119 天至第 144 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Katharina C. Kähler, MD、University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Kiel
- 首席研究员：Mario Santinami, MD、Istituto Nazionale Tumori Milano
- 首席研究员：Piotr Rutkowski, MD、Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Warszawa
- 首席研究员：Caroline Robert, MD、Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年7月1日
初级完成 (估计的)
2024年10月1日
研究完成 (估计的)
2025年12月1日
研究注册日期
首次提交
2016年10月11日
首先提交符合 QC 标准的
2016年10月17日
首次发布 (估计的)
2016年10月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年4月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年4月5日
最后验证
2024年4月1日
更多信息
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