Neoadjuvante L19IL2/L19TNF- Estudo Pivotal (Pivotal)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de melanoma maligno da pele com doença localmente avançada definida pelo estágio clínico III B e III C de acordo com AJCC 7ª Ed., elegível para ressecção cirúrgica completa.
2. Os indivíduos elegíveis devem ter doença mensurável e devem ser candidatos à terapia intralesional com pelo menos uma lesão de melanoma injetável cutânea, subcutânea ou nodal (≥ 10 mm no maior diâmetro) ou com múltiplas lesões injetáveis ​​que, em conjunto, tenham um diâmetro maior de ≥ 10 mm .
3. O tratamento antitumoral prévio para a lesão primária do melanoma, incluindo cirurgia e tratamentos adjuvantes aprovados (por exemplo, radioterapia, inibidores do ponto de controle imunológico, inibidores BRAF/MEK, etc.) é permitido.
4. Homens ou mulheres, idade ≥ 18 anos.
5. Status de desempenho ECOG/Status de desempenho da OMS ≤ 1.
6. Expectativa de vida de pelo menos 24 meses (ver parágrafo 6.3.1).
7. Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/L.
8. Hemoglobina > 9,0 g/dL.
9. Plaquetas > 100 x 109/L.
10. Bilirrubina total ≤ 30 µmol/L (ou ≤ 2,0 mg/dl).
11. ALT e AST ≤ 2,5 x o limite superior da normalidade (LSN).
12. Creatinina sérica < 1,5 x LSN.
13. Nível sérico de LDH ≤ 1,5 x LSN.
14. Teste negativo documentado para HIV, HBV e HCV. Para sorologia HBV, é necessária a determinação de HBsAg e anti-HBcAg Ab. Em pacientes com sorologia documentando exposição prévia ao HBV (por exemplo, anti-HBsAg e/ou anti-HBc Ab), soro negativo para HBV-DNA também é necessário.
15. Todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anterior devem ter sido resolvidos de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) (v4.03) Grau ≤ 1, a menos que especificado de outra forma acima.
16. Teste de gravidez negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP*). As mulheres grávidas não estão autorizadas a participar deste estudo. O WOCBP deve usar, desde a triagem até três meses após a última administração do medicamento do estudo, métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme definido pelas "Recomendações para contracepção e teste de gravidez em ensaios clínicos" emitidos pelo Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos das Agências de Medicina e que incluem, por exemplo, contracepção hormonal com progesterona ou combinada (contendo estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberação de hormônios, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual. O teste de gravidez será repetido na Visita de Segurança (somente WOCBP e apenas para pacientes no Braço 1).
17. Pacientes do sexo masculino com parceiros WOCBP devem concordar em usar simultaneamente dois métodos aceitáveis ​​de contracepção (ou seja, gel espermicida mais preservativo) desde a triagem até três meses após a última administração do medicamento do estudo.
18. Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o sujeito foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.

19. Disposição e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

    • Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres que tiveram menarca, não estão na pós-menopausa (12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa) e não são esterilizadas permanentemente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral).

Critério de exclusão:

1. Melanoma uveal, melanoma de mucosa ou melanoma com primário desconhecido.
2. Evidência de metástases distantes na triagem.
3. Câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou histologia do câncer sendo avaliado neste estudo, exceto carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular tratado, tumores superficiais da bexiga (Ta, Tis e T1), segundo melanoma primário in situ ou qualquer câncer tratados curativamente ≥ 5 anos antes da entrada no estudo.
4. Presença de infecções ativas (por exemplo, exigindo terapia antimicrobiana) ou outra doença concomitante grave que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria no estudo.
5. História no último ano de síndromes coronarianas agudas ou subagudas, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou estável grave.
6. Arritmias cardíacas inadequadamente controladas, incluindo fibrilação atrial.
7. Insuficiência cardíaca (> Grau II, critérios da New York Heart Association (NYHA)).
8. FEVE ≤ 50% e/ou anormalidades observadas durante as investigações iniciais de ECG e Ecocardiograma que são consideradas clinicamente significativas pelo investigador.
9. Hipertensão não controlada.
10. Doença vascular periférica isquêmica (Grau IIb-IV).
11. Retinopatia diabética grave.
12. Doença autoimune ativa.
13. Histórico de aloenxerto de órgão ou transplante de células-tronco.
14. Recuperação de trauma grave, incluindo cirurgia dentro de 4 semanas antes da inscrição.
15. História conhecida de alergia a IL2, TNF ou outras proteínas/peptídeos/anticorpos humanos ou qualquer outro constituinte do produto.
16. Fêmea amamentando.
17. Terapia antitumoral (exceto tratamentos permitidos listados no ponto 3 dos critérios de inclusão) dentro de 4 semanas antes da inscrição.
18. Exposição in vivo anterior a anticorpos monoclonais para terapia biológica (exceto tratamentos permitidos listados no ponto 3 dos critérios de inclusão) nas 6 semanas anteriores à inscrição.
19. Administração planejada de fatores de crescimento ou agentes imunomoduladores (exceto tratamentos permitidos listados no ponto 3 dos critérios de inclusão) dentro de 7 dias antes da inscrição.
20. Paciente que requer ou toma corticosteroides ou outras drogas imunossupressoras em longo prazo. O uso limitado de corticosteroides para tratar ou prevenir reações agudas de hipersensibilidade não é considerado critério de exclusão.
21. Quaisquer condições que, na opinião do investigador, possam prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo.
22. Inscrição prévia e randomização neste mesmo estudo.