Neoadjuvante L19IL2/L19TNF-Zulassungsstudie (Pivotal)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose eines malignen Melanoms der Haut mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, definiert durch das klinische Stadium III B und III C gemäß AJCC 7. Ausgabe, geeignet für eine vollständige chirurgische Resektion.
2. Geeignete Probanden müssen eine messbare Erkrankung haben und müssen für eine intraläsionale Therapie mit mindestens einer injizierbaren kutanen, subkutanen oder nodalen Melanomläsion (≥ 10 mm längster Durchmesser) oder mit mehreren injizierbaren Läsionen, die insgesamt einen längsten Durchmesser von ≥ 10 mm haben, in Frage kommen .
3. Eine vorherige Antitumorbehandlung der primären Melanomläsion, einschließlich Operation und zugelassener adjuvanter Behandlungen (z. B. Strahlentherapie, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, BRAF/MEK-Inhibitoren usw.) ist zulässig.
4. Männer oder Frauen, Alter ≥ 18 Jahre.
5. ECOG-Leistungsstatus/WHO-Leistungsstatus ≤ 1.
6. Lebenserwartung von mindestens 24 Monaten (siehe Abschnitt 6.3.1).
7. Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l.
8. Hämoglobin > 9,0 g/dl.
9. Blutplättchen > 100 x 109/l.
10. Gesamtbilirubin ≤ 30 µmol/l (oder ≤ 2,0 mg/dl).
11. ALT und AST ≤ 2,5 x die obere Normgrenze (ULN).
12. Serumkreatinin < 1,5 x ULN.
13. LDH-Serumspiegel ≤ 1,5 x ULN.
14. Dokumentierter negativer Test auf HIV, HBV und HCV. Für die HBV-Serologie ist die Bestimmung von HBsAg und Anti-HBcAg Ak erforderlich. Bei Patienten, deren Serologie eine frühere HBV-Exposition dokumentiert (z. B. Anti-HBsAg und/oder Anti-HBc-Ak), ist auch eine negative Serum-HBV-DNA erforderlich.
15. Alle akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer vorherigen Therapie müssen den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03) des National Cancer Institute (NCI) entsprechen. Note ≤ 1, sofern oben nicht anders angegeben.
16. Negativer Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP*). Schwangere dürfen an dieser Studie nicht teilnehmen. WOCBP muss vom Screening bis drei Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, wie in den „Empfehlungen für Verhütungs- und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ definiert, die von der Clinical Trial Facilitation Group des Head of Medicine Agencies herausgegeben wurden und dazu gehören zum Beispiel reine Progesteron- oder kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessaren, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie beim Partner oder sexuelle Abstinenz. Der Schwangerschaftstest wird beim Sicherheitsbesuch wiederholt (nur WOCBP und nur für Patienten in Arm 1).
17. Männliche Patienten mit WOCBP-Partnern müssen zustimmen, gleichzeitig zwei akzeptable Verhütungsmethoden (d. h. Spermizidgel plus Kondom) vom Screening bis drei Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden.
18. Nachweis eines persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärungsdokuments, aus dem hervorgeht, dass der Proband über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.

19. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

    • Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen mit Menarche, nicht postmenopausal (12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und nicht dauerhaft sterilisiert (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie).

Ausschlusskriterien:

1. Aderhautmelanom, Schleimhautmelanom oder Melanom mit unbekanntem Primärtumor.
2. Nachweis von Fernmetastasen beim Screening.
3. Früherer oder gleichzeitig bestehender Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von dem in dieser Studie untersuchten Krebs unterscheidet, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, behandeltem Basalzellkarzinom, oberflächlichen Blasentumoren (Ta, Tis & T1), sekundärem primärem Melanom in situ oder jedem Krebs kurativ behandelt ≥ 5 Jahre vor Studieneintritt.
4. Vorhandensein aktiver Infektionen (z. B. die eine antimikrobielle Therapie erfordern) oder einer anderen schweren Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem übermäßigen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde.
5. Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von akuten oder subakuten Koronarsyndromen, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
6. Unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern.
7. Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association (NYHA)).
8. LVEF ≤ 50 % und/oder Anomalien, die während der Ausgangs-EKG- und Echokardiogramm-Untersuchungen beobachtet wurden und vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden.
9. Unkontrollierter Bluthochdruck.
10. Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV).
11. Schwere diabetische Retinopathie.
12. Aktive Autoimmunerkrankung.
13. Anamnese einer Organallotransplantation oder Stammzelltransplantation.
14. Genesung von einem schweren Trauma einschließlich Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
15. Bekannte Vorgeschichte von Allergien gegen IL2, TNF oder andere menschliche Proteine/Peptide/Antikörper oder andere Bestandteile des Produkts.
16. Stillende Frau.
17. Antitumortherapie (mit Ausnahme der unter Punkt 3 der Einschlusskriterien aufgeführten zulässigen Behandlungen) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
18. Vorherige In-vivo-Exposition gegenüber monoklonalen Antikörpern zur biologischen Therapie (mit Ausnahme der zulässigen Behandlungen, die unter Punkt 3 der Einschlusskriterien aufgeführt sind) in den 6 Wochen vor der Einschreibung.
19. Geplante Verabreichung von Wachstumsfaktoren oder immunmodulatorischen Mitteln (mit Ausnahme der unter Punkt 3 der Einschlusskriterien aufgeführten zulässigen Behandlungen) innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.
20. Patient, der langfristig Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente benötigt oder einnimmt. Die begrenzte Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung akuter Überempfindlichkeitsreaktionen gilt nicht als Ausschlusskriterium.
21. Jegliche Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnten.
22. Frühere Aufnahme und Randomisierung in dieselbe Studie.