Neoadjuvant L19IL2/L19TNF - Hoofdonderzoek (Pivotal)

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van kwaadaardig melanoom van de huid met lokaal gevorderde ziekte zoals gedefinieerd door klinisch stadium III B en III C volgens AJCC 7th Ed., in aanmerking komend voor volledige chirurgische resectie.
2. In aanmerking komende proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben en moeten in aanmerking komen voor intralesionale therapie met ten minste één injecteerbare cutane, subcutane of nodale melanoomlaesie (≥ 10 mm langste diameter) of met meerdere injecteerbare laesies die samen een langste diameter hebben van ≥ 10 mm .
3. Voorafgaande antitumorbehandeling voor de primaire melanoomlaesie, inclusief chirurgie en goedgekeurde adjuvante behandelingen (bijv. radiotherapie, immuuncontrolepuntremmers, BRAF/MEK-remmers, enz.) is toegestaan.
4. Mannen of vrouwen, leeftijd ≥ 18 jaar.
5. ECOG-prestatiestatus/WHO-prestatiestatus ≤ 1.
6. Levensverwachting van minimaal 24 maanden (zie paragraaf 6.3.1).
7. Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x 109/L.
8. Hemoglobine > 9,0 g/dl.
9. Bloedplaatjes > 100 x 109/L.
10. Totaal bilirubine ≤ 30 µmol/L (of ≤ 2,0 mg/dl).
11. ALAT en ASAT ≤ 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN).
12. Serumcreatinine < 1,5 x ULN.
13. LDH-serumspiegel ≤ 1,5 x ULN.
14. Gedocumenteerde negatieve test voor HIV, HBV en HCV. Voor HBV-serologie is de bepaling van HBsAg en anti-HBcAg Ab vereist. Bij patiënten met serologie die eerdere blootstelling aan HBV documenteert (bijv. anti-HBsAg en/of anti-HBc Ab) is ook negatief serum HBV-DNA vereist.
15. Alle acute toxische effecten (exclusief alopecia) van een eerdere therapie moeten zijn opgelost volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03) van het National Cancer Institute (NCI). Graad ≤ 1 tenzij hierboven anders aangegeven.
16. Negatieve zwangerschapstest bij screening op vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP*). Zwangere vrouwen mogen niet deelnemen aan dit onderzoek. WOCBP moet vanaf de screening tot drie maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals gedefinieerd door de "Aanbevelingen voor anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken", uitgegeven door de Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group en waaronder bijvoorbeeld alleen progesteron of gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie, intra-uteriene apparaten, intra-uteriene hormoonafgevende systemen, bilaterale eileidersocclusie, vasectomie van partner of seksuele onthouding. De zwangerschapstest wordt herhaald tijdens het veiligheidsbezoek (alleen WOCBP en alleen voor patiënten in arm 1).
17. Mannelijke patiënten met WOCBP-partners moeten overeenkomen om gelijktijdig twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. zaaddodende gel plus condoom) vanaf de screening tot drie maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd toestemmingsdocument dat aangeeft dat de proefpersoon op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.

19. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die de menarche hebben doorgemaakt, niet postmenopauzaal zijn (12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak) en niet permanent gesteriliseerd zijn (bijv. tubaire occlusie, hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie).

Uitsluitingscriteria:

1. Oogmelanoom, mucosaal melanoom of melanoom met onbekende primaire oorzaak.
2. Bewijs van metastasen op afstand bij screening.
3. Eerdere of gelijktijdige kanker die qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van de kanker die in dit onderzoek wordt geëvalueerd, behalve cervicaal carcinoom in situ, behandeld basaalcelcarcinoom, oppervlakkige blaastumoren (Ta, Tis & T1), tweede primair melanoom in situ of elke vorm van kanker curatief behandeld ≥ 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.
4. Aanwezigheid van actieve infecties (die bijvoorbeeld antimicrobiële therapie vereisen) of een andere ernstige gelijktijdige ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onnodig risico zou geven of het onderzoek zou verstoren.
5. Geschiedenis in het afgelopen jaar van acute of subacute coronaire syndromen waaronder myocardinfarct, onstabiele of ernstige stabiele angina pectoris.
6. Onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen, waaronder atriumfibrilleren.
7. Hartinsufficiëntie (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) criteria).
8. LVEF ≤ 50% en/of afwijkingen waargenomen tijdens baseline ECG- en echocardiogramonderzoeken die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd.
9. Ongecontroleerde hypertensie.
10. Ischemische perifere vasculaire ziekte (graad IIb-IV).
11. Ernstige diabetische retinopathie.
12. Actieve auto-immuunziekte.
13. Geschiedenis van orgaantransplantatie of stamceltransplantatie.
14. Herstel van groot trauma inclusief operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
15. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor IL2, TNF of andere menselijke eiwitten/peptiden/antilichamen of enig ander bestanddeel van het product.
16. Vrouw die borstvoeding geeft.
17. Antitumortherapie (behalve toegestane behandelingen vermeld onder punt 3 van de opnamecriteria) binnen 4 weken voor inschrijving.
18. Eerdere in vivo blootstelling aan monoklonale antilichamen voor biologische therapie (behalve toegestane behandelingen vermeld onder punt 3 van de opnamecriteria) in de 6 weken vóór inschrijving.
19. Geplande toediening van groeifactoren of immunomodulerende middelen (behalve toegestane behandelingen vermeld onder punt 3 van opnamecriteria) binnen 7 dagen vóór inschrijving.
20. Patiënt die langdurig corticosteroïden of andere immunosuppressiva nodig heeft of gebruikt. Beperkt gebruik van corticosteroïden om acute overgevoeligheidsreacties te behandelen of te voorkomen wordt niet beschouwd als een uitsluitingscriterium.
21. Omstandigheden die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van het onderzoeksprotocol in de weg kunnen staan.
22. Eerdere inschrijving en randomisatie in dezelfde studie.