Studie farmakokinetiky Trappsolu a účinků na potenciální biomarkery Niemann-Pick C1 (NPC1)

Plánovaná studie byla navržena jako fáze I, dvojitě zaslepená, randomizovaná, multicentrická studie s paralelními skupinami založená na informacích a datech dostupných z podávání přípravku Trappsol Cyclo prostřednictvím použití u pacientů s NPC-1 ze soucitu/uvedených pacientů a údaje o jiných cyklodextrinových produktech ve vědecké literatuře.

Studie se skládá z fáze screeningu v délce až 4 týdnů, fáze léčby 12 týdnů a 4 týdenní sledování. Primárním cílem je porovnat plazmatickou farmakokinetiku jednotlivých a opakovaných dávek dvou různých úrovní IV Trappsol Cyclo. Sekundární cíle zahrnují zkoumání účinku HP-β-CD různých dávek IV Trappsol Cyclo na sérové ​​a lymfocytární markery metabolismu cholesterolu a hodnocení koncentrací Trappsolu v mozkomíšním moku (CSF) po IV podání, hodnocení vlivu léčby na měření neurologické funkce včetně ataxie, afázie a sakadických pohybů očí a dopad léčby na behaviorální aspekty NPC-1.

Do studie se plánuje přijmout celkem 12 pacientů. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do jedné ze dvou dávkových úrovní (1500 mg/kg nebo 2500 mg/kg; šest pacientů na dávkovou úroveň). Léčba bude podávána každé dva týdny pomalou IV infuzí po dobu 8 až 9 hodin v různých koncentracích, aby se dosáhlo předepsaných úrovní dávky. Pacienti budou léčeni celkem 12 týdnů. Pacienti, kteří odstoupí před dokončením počátečního farmakokinetického a farmakodynamického hodnocení, budou nahrazeni.

Návrh navrhované studie tak umožňuje včasné hodnocení potenciálních biochemických markerů odpovědi, ale umožňuje dostatečné trvání dávkování, aby bylo možné posoudit krátkodobou účinnost Trappsolu u NPC.

Maximální dávka navržená pro tuto studii je nižší než maximální dávka, pro kterou jsou k dispozici dlouhodobé klinické údaje u 2 pacientů (2800 mg/kg týdně po dobu 3-5 let). Ačkoli jednotliví lékaři ne vždy používali zvyšující se rychlost infuze, zprávy o reakcích souvisejících s infuzí u tří pacientů naznačují, že se jedná o vhodnou klinickou strategii ke zmírnění rizika takových příhod a je v souladu s podáváním dávek jiných terapeutických látek. V navrhované studii bude léčba podávána méně často, než jaká byla prováděna při použití ze soucitu. Tento delší interval mezi dávkami je podpořen neklinickými údaji srovnávajícími metabolismus cholesterolu u jiných než lidských druhů s metabolismem u člověka; ačkoliv byl zpočátku u člověka studován dávkovací interval jednou týdně na základě údajů u myší, metabolismus/přeměna cholesterolu HP-β-CD u myší je 13krát vyšší než u člověka, což se u NPC pravděpodobně převádí na 13krát pomalejší akumulace cholesterolu v lidských buňkách ve srovnání s buňkami myší. Proto se předpokládá, že vzhledem k pomalejšímu metabolismu cholesterolu u lidí by interval dávkování mohl být u člověka mnohem méně častý než u myši; nicméně na základě toho, co je známo o metabolismu cholesterolu u lidí a farmakokinetickém a farmakodynamickém účinku HP-β-CD u myší, je pravděpodobné, že interval 2 týdnů u člověka bude dobře v rámci terapeutického dávkovacího intervalu a také minimalizuje množství infuzí, které je třeba podat.