A Trappsol farmakokinetikájának és a Niemann-Pick C1 (NPC1) lehetséges biomarkereire gyakorolt ​​hatásának vizsgálata

A tervezett vizsgálat I. fázisú, kettős-vak, randomizált, többközpontú, párhuzamos csoportos vizsgálatként készült, amely a Trappsol Cyclo NPC-1-ben szenvedő betegeknél történő, könyörületes/megnevezett betegek kezeléséből származó információkon és adatokon alapul. egyéb ciklodextrin termékekre vonatkozó adatok a tudományos irodalomban.

A vizsgálat egy legfeljebb 4 órás szűrési szakaszból, egy 12 órás kezelési fázisból és egy 4 órás követésből áll. Az elsődleges cél az intravénás Trappsol Cyclo két különböző szintű egyszeri és többszöri adagjának plazma farmakokinetikájának összehasonlítása. A másodlagos célkitűzések közé tartozik a különböző dózisú IV Trappsol Cyclo HP-β-CD hatásának vizsgálata a koleszterin-anyagcsere szérum- és limfocita markereire, valamint a Trappsol-koncentráció értékelése a cerebrospinális folyadékban (CSF) intravénás beadást követően, valamint a kezelés hatásának értékelése a neurológiai funkciók mérése, beleértve az ataxiát, az afáziát és a saccadicus szemmozgásokat, valamint a kezelés hatása az NPC-1 viselkedési aspektusaira.

A tervek szerint összesen 12 beteget vonnak be a vizsgálatba. A betegeket 1:1 arányban randomizálják a két dózisszint egyikére (1500 mg/kg vagy 2500 mg/kg; dózisszintenként hat beteg). A kezelést kéthetente lassú, 8-9 órán keresztül tartó IV infúzióval adják be, különböző koncentrációkban az előírt dózisszintek elérése érdekében. A betegek összesen 12 hétig kapnak kezelést. Azokat a betegeket, akik a kezdeti farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatok befejezése előtt visszavonják, helyettesítik.

A javasolt vizsgálat felépítése tehát lehetővé teszi a válasz lehetséges biokémiai markereinek korai értékelését, de elegendő adagolási időtartamot tesz lehetővé a Trappsol NPC-ben való rövid távú hatékonyságának felméréséhez.

Az ebben a vizsgálatban javasolt maximális dózis alatta marad a maximális dózisnak, amelyre vonatkozóan 2 beteg esetében állnak rendelkezésre hosszú távú klinikai adatok (hetente 2800 mg/kg 3-5 évig). Bár az egyes klinikusok nem mindig alkalmazták a növekvő infúziós sebességet, az infúzióval összefüggő reakciókról szóló jelentések három betegnél arra utalnak, hogy ez egy megfelelő klinikai stratégia az ilyen események kockázatának csökkentésére, és összhangban van más terápiás szerek adagolásával. A javasolt vizsgálatban a kezelést ritkábban adják be, mint ahogyan azt a kísérletes kezelés során alkalmazták. Ezt a hosszabb adagolási intervallumot alátámasztják azok a nem klinikai adatok, amelyek a koleszterin metabolizmusát nem humán fajokban hasonlítják össze emberben; bár kezdetben egy hetente egyszeri adagolási intervallumot vizsgáltak emberen az egereken végzett adatok alapján, a HP-β-CD koleszterin metabolizmusa/forgalma egérben 13-szor magasabb, mint emberben, ami az NPC-ben valószínűleg 13-szoros. a koleszterin lassabb felhalmozódása az emberi sejtekben, mint az egér sejtjeiben. Ezért az elmélet szerint, tekintettel az emberek lassabb koleszterin-anyagcseréjére, az adagolási intervallum sokkal ritkább lehet emberben, mint egérben; mindazonáltal az emberekben a koleszterin metabolizmusáról és a HP-β-CD egérben kifejtett farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásai alapján a 2 hetes adagolási intervallum emberben valószínűleg jóval a terápiás adagolási intervallumon belül van, és minimálisra csökkenti a beadandó infúziók mennyisége.