Trappsol 的药代动力学研究及其对 Niemann-Pick C1 (NPC1) 潜在生物标志物的影响

计划中的研究被设计为 I 期、双盲、随机、多中心、平行组研究，其基础是通过对 NPC-1 患者的同情/指定患者使用 Trappsol Cyclo 管理获得的信息和数据，以及科学文献中有关其他环糊精产品的数据。

该研究包括长达 4 周的筛选阶段、12 周的治疗阶段和 4 周的随访。 主要目的是比较单剂量和多剂量两种不同剂量的 IV Trappsol Cyclo 的血浆药代动力学。 次要目标包括研究不同剂量 IV Trappsol Cyclo 对血清和淋巴细胞胆固醇代谢标志物的 HP-β-CD 影响，以及评估 IV 给药后脑脊液 (CSF) 中 Trappsol 浓度，评估治疗对胆固醇代谢的影响神经功能的测量，包括共济失调、失语症和扫视眼球运动，以及治疗对 NPC-1 行为方面的影响。

计划共招募 12 名患者参与研究。 患者将以 1:1 的比例随机分配至两种剂量水平之一（1500 mg/kg 或 2500 mg/kg；每个剂量水平六名患者）。 治疗将每两周通过 8 至 9 小时的不同浓度缓慢静脉输注进行，以达到规定的剂量水平。 患者将接受总共 12 周的治疗。 在完成初始药代动力学和药效学评估之前退出的患者将被替换。

因此，拟议研究的设计能够对潜在的反应生化标志物进行早期评估，但允许足够的给药持续时间，以便能够评估 Trappsol 在 NPC 中的短期有效性。

本研究建议的最大剂量低于 2 名患者可获得长期临床数据的最大剂量（每周 2800 mg/kg，持续 3-5 年）。 尽管个别临床医生并不总是使用递增的输注速率，但三名患者的输注相关反应的报告表明，这是减轻此类事件风险的适当临床策略，并且与其他治疗药物的给药剂量一致。 在拟议的研究中，治疗的频率将低于同情使用中的频率。 比较非人类物种与人类胆固醇代谢的非临床数据支持这种较长的给药间隔；尽管最初是根据小鼠的数据在人类身上研究了每周一次的给药间隔，但小鼠中的 HP-β-CD 胆固醇代谢/周转率是人类的 13 倍，在 NPC 中，可能转化为 13 倍与小鼠细胞相比，人体细胞中胆固醇的积累速度较慢。 因此，从理论上讲，鉴于人类的胆固醇代谢较慢，人类的给药间隔可能比小鼠少得多；然而，根据已知的人体胆固醇代谢以及 HP-β-CD 在小鼠中的药代动力学和药效学作用，人类 2 周的给药间隔很可能正好在治疗给药间隔内，并且还可以最大限度地减少需要给药的输液量。