Studio della farmacocinetica di Trappsol ed effetti sui potenziali biomarcatori di Niemann-Pick C1 (NPC1)

Lo studio pianificato è stato concepito come uno studio di fase I, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, a gruppi paralleli basato sulle informazioni e sui dati disponibili dalla somministrazione di Trappsol Cyclo tramite uso compassionevole/nominato in pazienti con NPC-1, e dati su altri prodotti a base di ciclodestrine nella letteratura scientifica.

Lo studio comprende una fase di screening fino a 4 settimane, una fase di trattamento di 12 settimane e un follow-up di 4 settimane. L'obiettivo primario è confrontare la farmacocinetica plasmatica di dosi singole e multiple di due diversi livelli di Trappsol Cyclo IV. Gli obiettivi secondari includono lo studio dell'effetto HP-β-CD di diverse dosi di Trappsol Cyclo IV sui marcatori sierici e linfocitari del metabolismo del colesterolo e la valutazione delle concentrazioni di Trappsol nel liquido cerebrospinale (CSF) dopo somministrazione IV, la valutazione dell'impatto del trattamento su misure della funzione neurologica tra cui atassia, afasia e movimenti oculari saccadici e l'impatto del trattamento sugli aspetti comportamentali di NPC-1.

Si prevede di reclutare un totale di 12 pazienti per lo studio. I pazienti saranno randomizzati 1:1 a uno dei due livelli di dose (1500 mg/kg o 2500 mg/kg; sei pazienti per livello di dose). Il trattamento verrà somministrato ogni due settimane mediante infusione endovenosa lenta nell'arco di 8-9 ore a diverse concentrazioni per raggiungere i livelli di dose prescritti. I pazienti riceveranno il trattamento per un totale di 12 settimane. I pazienti che si ritirano prima del completamento delle valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche iniziali verranno sostituiti.

Il disegno dello studio proposto consente quindi una valutazione precoce di potenziali marcatori biochimici di risposta, ma consente una durata di dosaggio sufficiente per consentire di valutare l'efficacia a breve termine di Trappsol in NPC.

La dose massima proposta per questo studio è inferiore alla dose massima per la quale sono disponibili dati clinici a lungo termine in 2 pazienti (2800 mg/kg alla settimana per 3-5 anni). Sebbene i singoli medici non abbiano sempre utilizzato una velocità di infusione crescente, le segnalazioni di reazioni correlate all'infusione in tre pazienti suggeriscono che questa è una strategia clinica appropriata per mitigare il rischio di tali eventi ed è coerente con la somministrazione del dosaggio per altri agenti terapeutici. Nello studio proposto, il trattamento sarà somministrato meno frequentemente di quanto sia stato intrapreso nell'uso compassionevole. Questo intervallo di dosaggio più lungo è supportato da dati preclinici che confrontano il metabolismo del colesterolo nelle specie non umane con quello nell'uomo; sebbene un intervallo di somministrazione una volta alla settimana sia stato inizialmente studiato nell'uomo sulla base dei dati nel topo, il metabolismo/turnover del colesterolo HP-β-CD nel topo è 13 volte superiore rispetto all'uomo che, nell'NPC, probabilmente si traduce in un aumento di 13 volte accumulo più lento di colesterolo nelle cellule umane rispetto a quelle del topo. Pertanto, si ipotizza che, dato il più lento metabolismo del colesterolo nell'uomo, l'intervallo tra le somministrazioni potrebbe essere molto meno frequente nell'uomo che nel topo; tuttavia, sulla base di ciò che è noto sul metabolismo del colesterolo nell'uomo e sull'effetto farmacocinetico e farmacodinamico di HP-β-CD nel topo, è probabile che un intervallo di somministrazione di 2 settimane nell'uomo rientri ampiamente nell'intervallo di somministrazione terapeutico e riduca anche al minimo il quantità di infusioni da somministrare.