Tutkimus Trappsolin farmakokinetiikasta ja vaikutuksista Niemann-Pick C1:n (NPC1) mahdollisiin biomarkkereihin

Suunniteltu tutkimus on suunniteltu vaiheen I, kaksoissokkoutetuksi, satunnaistetuksi, monikeskustutkimukseksi, rinnakkaisryhmätutkimukseksi, joka perustuu Trappsol Cyclon antamisesta myötätuntoisen/nimetyn potilaskäytön kautta saatuihin tietoihin NPC-1-potilailla ja tietoja muista syklodekstriinituotteista tieteellisessä kirjallisuudessa.

Tutkimus koostuu enintään 4 w:n seulontavaiheesta, 12 w:n hoitovaiheesta ja 4 w:n seurannasta. Ensisijainen tavoite on verrata kahden eri IV Trappsol Cyclon tason kerta- ja toistuvan annoksen farmakokinetiikkaa plasmassa. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat IV Trappsol Cyclon eri annosten HP-β-CD-vaikutuksen tutkiminen kolesteroliaineenvaihdunnan seerumi- ja lymfosyyttisiin markkereihin ja Trappsol-pitoisuuksien arviointi aivo-selkäydinnesteessä laskimonsisäisen annon jälkeen, hoidon vaikutuksen arviointi neurologisten toimintojen mittaukset, mukaan lukien ataksia, afasia ja sakkadiset silmäliikkeet, ja hoidon vaikutus NPC-1:n käyttäytymisnäkökohtiin.

Tutkimukseen on tarkoitus saada yhteensä 12 potilasta. Potilaat satunnaistetaan 1:1 yhdelle kahdesta annostasosta (1500 mg/kg tai 2500 mg/kg; kuusi potilasta annostasoa kohden). Hoito annetaan kahden viikon välein hitaalla IV-infuusiolla 8–9 tunnin aikana eri pitoisuuksilla, jotta saavutetaan kielletyt annostasot. Potilaat saavat hoitoa yhteensä 12 viikon ajan. Potilaat, jotka lopettavat ennen alkuperäisen farmakokineettisten ja farmakodynaamisten arvioiden suorittamista, korvataan.

Ehdotetun tutkimuksen suunnittelu mahdollistaa siten mahdollisten biokemiallisten vastemerkkien varhaisen arvioinnin, mutta mahdollistaa riittävän annostelun keston, jotta Trappsolin lyhytaikainen tehokkuus NPC:ssä voidaan arvioida.

Tässä tutkimuksessa ehdotettu enimmäisannos on pienempi kuin enimmäisannos, josta on saatavilla pitkäaikaista kliinistä tietoa kahdelta potilaalta (2800 mg/kg viikoittain 3-5 vuoden ajan). Vaikka yksittäiset lääkärit eivät aina ole käyttäneet nousevaa infuusionopeutta, kolmen potilaan infuusioon liittyvistä reaktioista saadut raportit viittaavat siihen, että tämä on asianmukainen kliininen strategia tällaisten tapahtumien riskin vähentämiseksi ja on yhdenmukainen muiden terapeuttisten aineiden annostelun kanssa. Ehdotetussa tutkimuksessa hoitoa annetaan harvemmin kuin erityiskäytössä. Tätä pidempää annosväliä tukevat ei-kliiniset tiedot, joissa verrataan kolesterolin metaboliaa ei-ihmislajeilla ihmisen aineenvaihduntaan; vaikka kerran viikoittainen annosteluväliä tutkittiin alun perin ihmisillä hiirellä saatujen tietojen perusteella, HP-β-CD-kolesterolin aineenvaihdunta/vaihtuvuus hiirellä on 13 kertaa suurempi kuin ihmisellä, mikä NPC:ssä tarkoittaa todennäköisesti 13-kertaista. hitaampi kolesterolin kertyminen ihmisen soluihin verrattuna hiiren soluihin. Siksi on teoriassa, että ihmisten kolesterolin hitaamman aineenvaihdunnan vuoksi annosteluväli voisi olla paljon harvempi ihmisellä kuin hiirellä; Kuitenkin perustuen siihen, mitä tiedetään kolesterolin metaboliosta ihmisillä ja HP-β-CD:n farmakokineettisestä ja farmakodynaamisesta vaikutuksesta hiirellä, kahden viikon annosväli ihmisellä on todennäköisesti hyvin terapeuttisen annosvälin sisällä ja myös minimoi tarvittavien infuusioiden määrä.